Гомоцистеин

Введение

Гомоцистеин является продуктом превращения метионина, одной из восьми незаменимых аминокислот. Из гомоцистеина в дальнейшем может образовываться другая аминокислота, цистеин, не входящая в число незаменимых аминокислот.

Избыток накапливающегося в организме гомоцистеина может обратно превращаться в метионин. Кофакторами ферментов метаболических путей метионина в организме выступают витамины, самыми важными из которых являются фолиевая кислота, пиридоксин (витамин B6), цианокобаламин (витамин B12) и рибофлавин (витамин B1).

Гомоцистеин не является структурным элементом белков, а потому не поступает в организм с пищей. В физиологических условиях единственным источником гомоцистеина в организме является превращение метионина.

Гомоцистеин обладает выраженным токсическим действием на клетку. Для защиты клетки от повреждающего действия гомоцистеина существуют специальные механизмы выведения его из клетки в кровь. Поэтому, в случае появления избытка гомоцистеина в организме, он начинает накапливаться в крови, и основным местом повреждающего действия этого вещества становится внутренняя поверхность сосудов.

Для превращения избытка гомоцистеина в метионин нужны высокие концентрации активной формы фолиевой кислоты (5-метилтетрагидрофолата). Основным ферментом, обеспечивающим превращение фолиевой кислоты в ее активную форму, является 5,10 метилентетрагидрофолат-редуктаза (MTHFR). Снижение активности этого фермента — одна из важных причин накопления гомоцистеина в организме. (рис. 1)

Рис. 1

Обратите внимание на то, что гомоцистеин может образовываться только из метионина. Гомоцистеин может превращаться либо в цистатионин, который в дальнейшем используется для синтеза цистеина, либо в метионин

На всех ключевых этапах метаболизма метионина и гомоцистеина важную роль играют витамины. Красным цветом обозначен цикл превращения метионина, зеленым — цикл превращения фолиевой кислоты. MTHFR — 5,10 метилентетрагидрофолат-редуктаза.Метионин, гомоцистеин и фолиевая кислота являются аминокислотами. Аминокислоты являются важнейшими субстратами метаболизма азота в организме. От аминокислот берут начало белки, ферменты, пуриновые и пиримидиновые основания (и нуклеиновые кислоты), пиррольные производные (порфирины), биологически активные соединения пептидной природы (гормоны), а также ряд других соединений. При необходимости аминокислоты могут служить источником энергии, главным образом за счет окисления их углеродного скелета.В живых организмах аминокислоты образуют пул, величина которого во взрослом состоянии остается в физиологических условиях постоянной. Она соответствует разнице между поступлением аминокислот извне или иногда из эндогенных источников, и расходом аминокислот, служащих субстратами в анаболических и катаболических процессах. Живые организмы не запасают аминокислоты и белки впрок, поэтому необходимое количество азота (лучше в форме аминокислот) должно поступать с пищей. Во взрослом организме в физиологических условиях количество поступающего и выводящегося азота одинаково (азотное равновесие).Аминокислоты из экзогенных источников (из пищи) всасываются в пищеварительном тракте и переносятся кровью в печень и другие ткани и органы, где они далее используются. Кроме того, источником аминокислот (эндогенный источник) могут служить тканевые белки организма, которые постоянно подвергаются метаболизму с освобождением входящих в них аминокислот. Эти аминокислоты используются для синтеза новых белков лишь в малой степени, однако эндогенные источники очень важны, поскольку они обеспечивают около двух третей всего пула аминокислот, и только одна треть аминокислот поступает из пищи.Незаменимые аминокислоты — это те аминокислоты, которые не могут синтезироваться данным организмом. Для человека это валин, лейцин, изолейцин, лизин, метионин, треонин, фенилаланин, триптофан и, в определенных условиях, также аргинин и гистидин.

Подготовка к анализу

Для исследования используется венозная кровь, получаемая методом стандартной венепункции локтевой вены.

• Кровь на анализ берется с утра и на голодный желудок (последний прием пищи 8-10 часов назад);
• В день венепункции можно пить только обычную воду;
• За 3 суток до теста из рациона необходимо исключить жирные, пряные, жареные и копченые блюда;
• За 1-2 дня до манипуляции запрещено пить алкоголь и энергетические напитки, также рекомендуется ограничить употребление кофе;
• За сутки до анализа нужно снизить до минимума любую физическую активность;
• Также за день до процедуры нельзя нервничать и волноваться;
• За полчаса — час до забора крови запрещено курить.

Исследование не проводится на фоне медикаментозного лечения и витаминотерапии, а также сразу после прохождения других лечебно-диагностических процедур: КТ, рентген, УЗИ, ректальное обследование, флюорография, МРТ, физиотерапия и т.д.

Некоторые исследования при беременности

• Мазки при беременности
• Анализы при беременности по триместрам
• УЗИ при беременности
• Общий анализ мочи при беременности
• Коагулограмма
• Установка пессария
• Глюкозотолерантный тест
• Гомоцистеин при беременности
• Амниоцентез
• Анестезия в родах
• КТГ плода (кардиотокография)
• Кордоцентез
• Эпидуральная анестезия в родах

Показания

• Оценка степени дефицита фолиевой кислоты и витаминов группы В;
• Диагностика гомоцистинурии;
• Гомоцистинурия в семейном анамнезе при отсутствии симптомов заболевания (профилактическое обследование);
• Определение степени риска заболеваний сердечно-сосудистой системы, нарушений плацентарного кровообращения;
• Генетическая предрасположенность к патологиям коронарных артерий;
• Ведение беременности у пациенток из группы риска;
• Диагностированный сахарный диабет у беременной.

Интерпретацией результатов анализа занимаются специалисты: гинеколог, эндокринолог, терапевт, семейный врач.

Нормы гомоцистеина в беременность

Факторы влияния

Перечисленные ниже факторы провоцируют временное повышения гомоцистеина. При изменении образа жизни, питания, лечения отклонения в результатах анализа нивелируются.

• Особенности режима питания (диеты, посты, вегетарианство и т.д.);
• Несбалансированный рацион (в меню преобладают белки животного происхождения);
• Недостаток витаминов группы В и фолиевой кислоты;
• Неправильный образ жизни (вредные привычки, злоупотребление спиртными и кофеинсодержащими напитками);
• Гиподинамия (малоподвижный образ жизни);
• Прием лекарств (фенитоин, метотрексат и др.), а также витаминов.

Что такое Гомоцистеин?

Гомоцистеин образуется в организме (в пище не содержится) в ходе метаболизма незаменимой аминокислоты метионина (им богаты продукты животного происхождения — мясо, молочные продукты (особенно творог), яйца). Гомоцистеин в плазме находится преимущественно в связанной с белками форме. В метаболизме гомоцистеина участвуют витамины В12, B6, фолиевая кислота. С возрастом уровень гомоцистеина в крови увеличивается. Наблюдаются и половые различия: приблизительно до 50-летнего возраста содержание гомоцистеина в плазме мужчин несколько выше, чем у женщин. При нарушениях метаболизма гомоцистеина вследствие генетических или функциональных дефектов ферментов при дефиците витаминов гомоцистеин накапливается внутри клеток в повышенных количествах и поступает во внеклеточное пространство, а затем — в плазму. Повышенные концентрации гомоцистеина являются цитотоксичными. Гомоцистеин может повреждать стенки сосудов, делая их поверхность рыхлой. На поврежденную поверхность осаждаются холестерин и кальций, образуя атеросклеротическую бляшку. Повышенный уровень гомоцистеина усиливает тромбообразование. Повышение уровня гомоцистеина крови повышает риск атеросклеротического поражения сосудов на 80% у женщин и на 60% у мужчин.

Откуда про эти гены столько мифов

Из-за нарушений в работе фолатного цикла в организме может накапливаться гомоцистеин — производное метионина. В концентрации сильно выше лабораторных норм гомоцистеин повреждает сосуды и нейроны. Его высокое содержание в крови связывают со многими патологиями: ишемической болезнью сердца, инфарктом, атеросклерозом, болезнью Альцгеймера, анемией, тромбозом.

Кроме того, высокий уровень гомоцистеина — фактор риска при планировании и ведении беременности. Высокий гомоцистеин во время беременности может вызвать преждевременные роды и увеличивает риск отслойки плаценты или развития сахарного диабета (значительно повышенный, а не на верхних границах нормы).

Первые данные о влиянии гомоцистеина на здоровье появились в 1962 году, когда было описано редкое наследственное заболевание гомоцистинурия. Для этого состояния характерен высокий уровень гомоцистеина, который вызывает серьезную задержку в психическом развитии из-за неправильной работы гена СВS. Впервые повышение уровня гомоцистеина и развитие тромбоза в детстве было связано со сбоями в работе фермента MTHFR в 1991 году. А в 1995 были обнаружены варианты в гене MTHFR, которые влияют на активность фермента.

В итоге родилась теория о том, что варианты генов фолатного цикла могут приводить к высокому уровню гомоцистеина из-за нарушений в работе ферментов. Следовательно, наличие таких вариантов могло оказаться ценным маркером для диагностики и предотвращения различных заболеваний: от бесплодия до рака.

Сотни ученых искали взаимосвязь между патологиями и разными вариантами генов, и такая корреляция была найдена. Без достаточных доказательств клинического значения, на основании этой взаимосвязи анализ генов фолатного цикла стали предлагать пациентам.

Факторы повышающие уровень гомоцистеина

Помимо воспалительных заболеваний, которые связаны с высоким уровнем гомоцистеина, есть и другие факторы, способствующие росту содержания гомоцистеина. Как правило, факторы, повышающие потребность в метилировании, повышают уровень гомоцистеина.

Диета, богатая метионином

Диета с высоким содержанием метионина, такая, как белковая диета, может увеличить уровень гомоцистеина в крови.

Гуанидинацетат увеличивает гомоцистеин

Гуанидинацетат – прекурсор креатина. Метилирование гуанидинацетата приводит к образованию креатина. ДОполнительное получение крысами гуанидинацетата повышает уровень гомоцистеина на 50%, в то время как прием креатина может снизить уровень гомоцистеина на 25%.

Болезнь почек

Почки отвечают за выведение гомоцистеина из крови.   Почки также помогают преобразовать гомоцистеин в безопасные вещества.  Поэтому любое снижение функции почек приводит к накоплению гомоцистеина.

Это объясняет, почему пациенты с тяжелыми заболеваниями почек имеют очень высокий уровень гомоцистеина. Они также показывают повышенные риски развития сердечно-сосудистых заболеваний до 30 раз выше, чем у здоровых людей. Более того, даже люди с легкими проблемами с почками имеют повышенный уровень гомоцистеина.

ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА УХУДШЕНИЕ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ ПОЧЕК. Сопутствующие заболевания: диабет, гипертония, сердечно-сосудистые заболевания, анемия и гиперфосфатемия. (www.semanticscholar.org)

Высокий уровень гомоцистеина, несмотря на потребление веществ, способствующих его снижению (например, В6 и В12, фолиевой кислоты), указывает на проблемы с почками.  Этот факт подчеркивает, что улучшение функций почек может быть важным шагом в снижении уровня гомоцистеина.

Лекарства

Повышенный гомоцистеин также наблюдаются у тех людей, кто принимает определенные лекарственные препараты, включая метотрексат при лечении ревматоидного артрита, или метформин для лечения диабета, или холестирамин -при высоком уровне триглицеридов в крови, или ниацин для снижения уровня холестерина, а также ряд противоэпилептических препаратов.

Стресс

Стресс увеличивает уровень гомоцистеина у крыс.   У женщин психологический стресс временно увеличивает показатели гомоцистеина, которые возвращаются к нормальному уровню после стресса.

Кверцетин (неоднозначно)

В опыте на раковых клетках печени применение кверцетина способствовало значительному росту концентрации гомоцистеина.  Это увеличение гомоцистеина вне клеток может быть связано с повышенным метилированием. Таким образом стоит быть более осторожными при использовании добавок кверцетина.

С другой стороны, исследования показали, что кверцетин эффективен в снижении уровня гомоцистеина в сыворотке крови у крыс с высоким содержанием метионина, и один из возможных механизмов такого снижения связан с транссульфурацией гомоцистеина. (, ) В другом исследовании введение кверцетина смогло снизить окислительное повреждение, связанное с гомоцистеином, или оказывать защитное действие против него. ()

Другие факторы, увеличивающие гомоцистеин

• Курение (через снижение витаминов В6 и В12)
• Алкоголь (уменьшение витамина В6 и фолиевой кислоты)
• Кофеин (4 чашки кофе – рост на 19-28%)
• Гиподинамия
• Низкий уровень фолиевой кислоты ()

Что такое гомоцистеин

Гомоцистеин – это серосодержащая аминокислота, которая синтезируется из метионина в процессе многостадийного метаболизма. Гомоцистеин может быть обратно конвертирован в метионин с помощью витаминов группы В. Гомоцистеин также действует как аллостерический антагонист дофаминовых Д₂ рецепторов. Даже было предположено, что гомоцистеин, возможно, сыграл важную роль при возникновении жизни на земле.

Уровни гомоцистеина, обычно, выше у мужчин, чем у женщин, и с возрастом постоянно растет. Средние уровни гомоцистеина у взрослых находятся в пределах 10-12 мкмоль/л, а значения от 20 мкмоль/л и выше наблюдается у пожилых людей или при дефиците витамина В12.

Значения гомоцистеина выше 15 мкмоль/л указывает на гипергомоцистеинемию, которая является значительным риском для развития тромбоза, нервно-психических болезней, переломов костей, а также считается маркером увеличения риска сердечно-сосудистых заболеваний и болезни почек. Примерно 70% гомоцистеина в почках преобразуется в метионин, поэтому заболевания почек и уменьшение их эффективной работы способствуют росту уровня гомоцистеина и увеличению рисков развития сердечно-сосудистых патологий. Гомоцистеин воздействует на ткани кровеносных сосудов так, что они становятся рыхлыми, возникает местное воспаление из-за действия иммунных клеток, и на эту поверхность осаждаются холестерин и кальций, что способствует формированию бляшек.

ГОМОЦИСТЕИН – СПОСОБСТВУЕТ РАЗВИТИЮ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Увеличение уровня гомоцистеина на 5 мкмоль/л приводит к росту риска поражения сосудов атеросклеротическими бляшками у женщин на 80%, у мужчин – на 60%.

Гомоцистеин способен стимулировать воспаление в сосудах через рост производства С-реактивного белка, который опосредуется через сигнальный путь NMDAr-ROS-ERK1/2/p38-NF-kB.

Связь между гипергомоцистеинемией и болезнью Альцгеймера

Согласно Оксфордскому исследовательскому проекту старения (OPTIMA), гипергомоцистеинемия является независимым фактором риска болезни Альцгеймера. Это стало причиной того, что уровни гомоцистеина были проверены у пациентов с деменцией типа болезни Альцгеймера.

У людей с гипергомоцистеинемией риск развития болезни Альцгеймера был в 4,5 раза выше, чем в контрольной группе. При этом гипергомоцистеинемия была независимым фактором риска (независимо от возраста, пола, социального класса, курения и наличия генотипа APOE). В конце концов, состояние пациентов с гипергомоцистеинемией (обнаруженное на момент постановки диагноза) в течение трех лет – продолжительности исследования – ухудшалось быстрее, чем у пациентов с более низким уровнем гомоцистеина. 

Болезнь Альцгеймера

На основании этого ученые предполагают, что существует причинная связь между болезнью Альцгеймера и гипергомоцистеинемией. Чтобы подтвердить эту корреляцию, нам придется дождаться результатов исследований, в которых использовались добавки с фолиевой кислотой и витамином B 12.

Ученый А. Д. Смит из Оксфорда заявил, что «концентрация гомоцистеина остается на том же уровне в течение многих лет». На этом основании тот же автор утверждает, что деменция не повышает уровень гомоцистеина, но, с другой стороны, у людей с самым высоким уровнем гомоцистеина болезненный процесс (деменция) ухудшается быстрее, чем у людей с более низким уровнем этой аминокислоты. 

Одна треть пожилого населения (примерно 18 миллионов человек в Европейском сообществе) может иметь уровни гомоцистеина и фолиевой кислоты, которые в три раза увеличивают риск развития болезни Альцгеймера. Особенно склонны к развитию гипергомоцистеинемии пожилые люди, склонные к недоеданию. 

Уч. Герберт и его коллеги из больницы Mount Sinai в Нью-Йорке заявили, что почти половина «здоровых» пожилых людей имеют низкий уровень кобаламина в сыворотке крови, и это может вызвать нарушение всасывания витаминов. B12. 60% людей с низким уровнем кобаламина также страдали гипергомоцистеинемией. Основываясь на этих данных, авторы предлагают каждому пожилому человеку ежедневно принимать B 12.

Также показывает необходимость назначения приема витаминов людям среднего и пожилого возраста исследование, которое провели  W. Herrmann и его коллеги из Гамбурга, Германия.

Прием витамина B 12

История вопроса

В 1932 г. De Vigneaud открыл гомоцистеин как продукт деметилирования метионина. Через несколько лет был открыт и второй путь метаболизма гомоцистеина — транссульфурация. В 1962 г. был открыт синдром гомоцитеинурии (гомоцистеин в моче), связанный с дефицитом фермента цистатионин синтазы. При данном заболевании отмечаются умственная отсталость, деформации костей, смещение хрусталика, прогрессирующие сердечно-сосудистые заболевания и очень высокая частота тромбоэмболии. Kilmer McCully углубленно изучал больных с высокими уровнями гомоцистеина в крови и обнаружил связь гипергомоцистеинемии с развитием тяжелых сосудистых заболеваний. Эти исследования послужили основой предложенной им в 1975 г. гомоцистеиновой теории атеросклероза. Он был убежден, что существует связь между уровнем гомоцистеина, витаминной недостаточностью и заболеваниями сердца.

Исследования последних 15 лет подтвердили и углубили гомоцистеиновую теорию развития сосудистых нарушений. Ежегодно появляются десятки публикаций, посвященных разным сторонам этой проблемы. Однако, к сожалению, в настоящее время только немногие лаборатории могут определять уровень гомоцистеина в крови.

Общие сведения

Гомоцистеин не содержится в продуктах питания, а образуется в результате распада другой аминокислоты — метионина, которая, в свою очередь, попадает в организм с пищей: мясо и субпродукты, молочные и кисломолочные продукты.

В клетках гомоцистеин содержится в минимальной концентрации, превышение которой характеризуется высвобождением гомоцистеина в кровь с последующим его накоплением в организме. Избыток гомоцистеина устраняется путем обратного его превращения в метионин. Во всех метаболических процессах метионина и гомоцистеина задействованы витамины группы В (В1, В6, В12) и фолиевая кислота. Если наблюдается дефицит хотя бы одного из этих компонентов, происходит физиологический сбой, результатом которого становится гипергомоцистинемия (повышенное содержание гомоцистеина в крови).

Также повышение концентрации гомоцистеина может возникать под воздействием внешних факторов:

• злостное курение;
• злоупотребление алкоголем или кофеинсодержащими напитками;
• малоподвижный образ жизни;
• погрешности питания и пр.

Внимание! Гомоцистеин!

В последнее время стали много говорить о гомоцистеине и особенно о его роли
в развитии атеросклероза. Что это за гомоцистеин?
Можно сказать, что у холестерина появился конкурент – гомоцистеин. В отличие от холестерина он не содержится в продуктах, а образуется в нашем организме из незаменимой аминокислоты — метионина. Гомоцистеин повышается при недостатке витаминов группы В и фолиевой кислоты. А вот избыток его в организме создает проблемы: он первым внедряется в эндотелий (стенку) сосудов и повреждает ее и только потом «за дело» берется холестерин.Какие факторы, помимо недостатка витаминов, способствуют повышению гомоцистеина?
Это генетические факторы, обусловленные патологией ферментов. В связи с этим нарушается метаболизм гомоцистеина и его уровень повышается. Нельзя забывать и пациентов, у которых с возрастом нарушена функция почек, так как гомоцистеин выводится в основном почками.А какое влияние оказывает высокий уровень гомоцистеина на организм?
Помимо маркера витаминной недостаточности, высокий его уровень оказывает влияние на свертывающую систему, создавая предпосылки для возникновения тромботического состояния, тормозя работу противосвертывающей системы. Возникает порочный круг самых разнообразных взаимоотношений гомоцистеина со свертывающей системой, что в дальнейшем требует тщательного клинического и лабораторного обследования. Согласитесь с тем, что гомоцистеин не так уж прост!Скажите, существуют ли какие-то нормы содержания гомоцистеина в крови?
Ввиду того, что даже маленькие количества гомоцистеина могут оказать достаточно сильное действие на сосуды, нормы практически не существует. Ведь концентрация его в крови в 1000 меньше, чем холестерина, а вреда больше почти во столько же раз Хотя, конечно, лабораторные нормы есть.

Нормальные уровни гомоцистеина

Проведение анализов и различных исследований в последние 20 лет показали, что усредненный нормальный уровень гомоцистеина находится в диапазоне 9-10 мкмоль/л. 

На основе тех же исследований считается, что уровень гомоцистеина > 9 мкмоль/л указывает на увеличение риска сердечно-сосудистых заболеваний, а значения выше 15 мкмоль/л говорят об очень серьезных рисков для сердца.

Стоит обратить внимание, что существуют референсные значения в каждой лаборатории, где показатели гомоцистеина могут быть выше нормальных здоровых уровней. Попадание результата анализа в референсный диапазон, но более, чем 9-10 мкмоль/л, не говорит о здоровом состоянии организма

Показания для анализа

• Определение дефицита в организме витаминов группы В (В12, В6) и фолиевой кислоты;
• Выявление риска поражения сердечно-сосудистой системы;
• Определение риска возникновения инфаркта или инсульта, образования тромбов и т.д.;
• Обследование новорожденных с патологически маленьким ростом и весом;
• Обследование пациентов с генетической предрасположенностью к болезням коронарных артерий;
• Диагностика патологий беременности у женщин, попадающих в группу риска;
• Сахарный диабет (нарушение метаболизма глюкозы) в анамнезе;
• Старческое слабоумие;
• Обследование больных Альцгеймером (возрастное отмирание нейронов мозга).
• Диагностика генетической болезни – гомоцистинурии (преимущественно у детей);
• Гомоцистинурия в семейном анамнезе при отсутствии симптомов заболевания (профилактическое обследование);

Расшифровку результатов могут проводить эндокринолог, гинеколог, терапевт и педиатр.

Подготовка к анализу

Для исследования используется венозная кровь, получаемая методом стандартной венепункции локтевой вены.

• Кровь на анализ берется с утра и на голодный желудок (последний прием пищи 8-10 часов назад);
• В день венепункции можно пить только обычную воду;
• За 3 суток до теста из рациона необходимо исключить жирные, пряные, жареные и копченые блюда;
• За 1-2 дня до манипуляции запрещено пить алкоголь и энергетические напитки, также рекомендуется ограничить употребление кофе;
• За сутки до анализа нужно снизить до минимума любую физическую активность;
• Также за день до процедуры нельзя нервничать и волноваться;
• За полчаса — час до забора крови запрещено курить.

Исследование не проводится на фоне медикаментозного лечения и витаминотерапии, а также сразу после прохождения других лечебно-диагностических процедур: КТ, рентген, УЗИ, ректальное обследование, флюорография, МРТ, физиотерапия и т.д.

Некоторые исследования при беременности

• Мазки при беременности
  
• Анализы при беременности по триместрам
  
• УЗИ при беременности
  
• Общий анализ мочи при беременности
  
• Коагулограмма
  
• Установка пессария
  
• Глюкозотолерантный тест
  
• Гомоцистеин при беременности
  
• Амниоцентез
  
• Анестезия в родах
  
• КТГ плода (кардиотокография)
  
• Кордоцентез
  
• Эпидуральная анестезия в родах
  

Нормы гомоцистеина в беременность

Факторы влияния

Перечисленные ниже факторы провоцируют временное повышения гомоцистеина. При изменении образа жизни, питания, лечения отклонения в результатах анализа нивелируются.

• Особенности режима питания (диеты, посты, вегетарианство и т.д.);
• Несбалансированный рацион (в меню преобладают белки животного происхождения);
• Недостаток витаминов группы В и фолиевой кислоты;
• Неправильный образ жизни (вредные привычки, злоупотребление спиртными и кофеинсодержащими напитками);
• Гиподинамия (малоподвижный образ жизни);
• Прием лекарств (фенитоин, метотрексат и др.), а также витаминов.