Миелома (миеломная болезнь)

Прогноз при миеломе крови: можно ли вылечиться

Проблема «как вылечиться полностью» остается для больных нерешенной. Это потенциально смертельное заболевание, поскольку без лечения продолжительность жизни не более 6 месяцев. При стандартной химиотерапии выживаемость увеличилась до 3 лет, но полные и длительные ремиссии при множественной миеломе наблюдались редко. С появлением иммуномодуляторов (Ревмилид) и ингибиторов протеаз (Велкейд) увеличилась продолжительность жизни

Применение Велкейда изменило прогноз этого заболевания. В последнее десятилетие продолжительность жизни при миеломе увеличилась при I стадии до 6-7 лет (в отдельных случаях более 15 лет), а при при II стадии до 4 лет. Чего нельзя сказать о плазмацитоме 3 степени. Продолжительность жизни при множественной миеломе 3 степени самая низкая — не более 2 лет. Это связано с тем, что это стадия выраженных изменений в организме: низкий гемоглобин, высокий уровень кальция и парапротеина, выраженная деструкция костей, а сама опухолевая масса больших размеров.

Прогноз при миеломной болезни зависит от многих факторов. К неблагоприятным факторам, которые выявляются уже на момент диагностирования заболевания относятся низкий уровень альбумина, повышенный уровень лактатдегидрогеназы, повышенный бета-2-микроглобулин и цитогенетические аномалии. Прогноз у больных с почечной недостаточностью тоже неблагоприятный.

Лечение множественной миеломы

Химиотерапия. Выбор противоопухолевых препаратов зависит от стадии заболевания, возраста больного, состояния функции почек.

В процессе химиотерапии возможны побочные эффекты и осложнения: облысение, образование язв во рту, повышение восприимчивости к инфекциям, кровоточивость, утомляемость, потеря аппетита, тошнота и рвота.

После завершения лечения указанные побочные эффекты проходят.

Лучевая терапия. Поражение костей при миеломе, в частности позвонков, может приводить к сдавлению спинного мозга и нервов. При этом развивается онемение и слабость нижних конечностей, боли, нарушение функции мочевого пузыря и кишечника.

В этом случае необходимо срочное принятие мер, которые могут заключается в назначении лучевой терапии или операции.

Оперативное лечение редко применяется у больных множественной миеломой, за исключением вышеуказанных экстренных ситуаций. У некоторых больных операция может потребоваться для фиксации или укрепления костей.

Биотерапия (иммунотерапия). Интерферон замедляет рост миеломных клеток и может применяться в сочетании с химиотерапией. Такое лечение удлиняет ремиссию у больных миеломой.

Трансплантация костного мозга или стволовых клеток используется в случае применения высоких доз химиотерапии. При этом можно использовать как костный мозг или стволовые клетки от больного (аутологичная трансплантация), так и донора (аллогенная трансплантация).

Плазмаферез. При этой процедуре кровь очищают от антител, которые в избытке вырабатываются миеломными клетками.

5-летняя выживаемость больных миеломой зависит от стадии процесса и составляет 50% при 1, 40% — при 2 и 10-25% — при 3 стадии опухоли.

Основные формы рака

• Гемолитическая болезнь (гбн) — симптомы и лечение

  Основные формы рака

• Рак полости рта и ротоглотки

• Рак губы

• Рак пищевода

• Рак желудка

• Опухоли двенадцатиперстной кишки

• Рак толстой и прямой кишок рак толстой и прямой кишок

• Опухоли заднего прохода

• Рак печени

• Рак поджелудочной железы

• Рак желчного пузыря и протоков

• Вторичные (метастатические) опухоли печени

• Опухоли сердца

• Рак полости носа и придаточных пазух

• Рак гортани и гортаноглотки

• Опухоли трахеи

• Рак легкого

• Метастатические опухоли легких

• Опухолевые плевриты

• Злокачественные опухоли костной и хрящевой тканей

• Меланома

• Родинки

• Саркома капоши

• Опухоли мягких тканей у взрослых

• Злокачественная мезотелиома

• Рак молочной железы

• Рак влагалища

• Рак матки

• Трофобластическая болезнь

• Рак яичников

• Рак полового члена

• Рак предстательной железы

• Рак яичка

• Злокачественные опухоли почек

• Рак мочевого пузыря

• Опухоли головного и спинного мозга у взрослых

• Внутричерепные метастатические опухоли

• Опухоли щитовидной железы

• Рак коры надпочечников

• Болезнь ходжкина (лимфогранулематоз) у взрослых

• Неходжкинские лимфомы (лимфосаркомы) у взрослых

• Множественная миелома

• Острый лейкоз у взрослых

• Хронический лейкоз у взрослых

• Миелодиспластические синдромы

Анализы и диагностика миеломной болезни

• Общий анализ мочи. Выявляет только наличие белка в моче.
• Электрофорез и иммунофорез мочи, который позволяет выявить легкие цепи и количественно их оценить.
• Для выполнения анализа мочу собирают сутки. У 20% больных в моче (и крови) выявляются только легкие цепи — ставится диагноз «миелома легких цепей».
• Клинический анализ крови. В начальной стадии изменений в крови может не быть, но при генерализации процесса развивается нормохромная анемия, иногда являющаяся основным проявлением болезни.
• Характерным симптомом является резкое увеличение СОЭ до 60-90 мм/ч.
• Биохимический анализ крови (кальций, креатинин, мочевина, мочевая кислота, натрий, калий, общий белок и фракции).
• Определение уровня моноклонального иммуноглобулина (парапротеин). Это полноценный иммуноглобулин, который состоит из легких и тяжелых цепей. При миеломе чаще выявляется повышенная секреция иммуноглобулина IgG.
• Уровень свободных легких цепей иммуноглобулинов в крови (СЛЦ каппа и лямбда), который повышается при множественной миеломе. Опухолевые клетки при миеломе секретируют легкие цепи иммуноглобулинов, поэтому не происходит их полноценной сборки. Свободные легкие цепи называются белком Бенс-Джонса. Миеломная болезнь, при которой вырабатываются только легкие цепи, называется миеломой Бенс-Джонса.
• Определение легких цепей иммуноглобулинов в моче (белок Бнс-Джонса).
• Диагностика обязательно включает пункцию костного мозга — один из ведущих методов. В костномозговом пунктате определяется обилие плазматических клеток. Диагноз достоверен при обнаружении более 10% клональных плазматических клеток.
• Цитогенетическое исследование для выявления хромосомных изменений.
• Рентгенография костей (позвоночник, череп, таз, плечевые и бедренные кости).
• МРТ позвоночника или таза проводят больным при подозрении на солитарную плазмоцитому или компрессию спинного мозга.
• Для оценки тяжести остеопороза используют сцинтиграфию.

Как лечить миеломная болезнь?

Лечение миеломной болезни определяется особенностями течения заболевания в конкретном случае. При солитарной форме миеломной болезни назначают лучевую терапию в суммарной дозе 40-50 грей.

Курсы химиотерапии при миеломной болезни применяются в случае развития анемии, роста уровня М-компонента, гиперпарапротеинемии, выраженной деструкции костной ткани. Лечение начинают с применения мелфалана (алкеран) в сочетании с преднизолоном. Циклы повторяют каждые 4 недели.

При явлениях почечной недостаточности назначают циклофосфан внутривенно с преднизолоном, 1 раз в 3 недели.

Применяют также курсы полихимиотерапии: протокол М2 (винкристин, алкеран, циклофосфамид, преднизолон), 1-3 циклов через 5 недель. Если миеломная болезнь прогрессирует, проводят терапию второй линии и назначают схемы:

• ВАД (винкристин, адриабластин, дексаметазон);
• ЦАВП (циклофосфамид, адриабластин, винкристин, преднизолон).

В последние годы для лечения миеломной болезни используют талидомид. Он блокирует ангиогенез в опухоли, обладает иммуномодулирующими свойствами, что предопределяет замедление и даже остановку роста опухоли.

Аллогенную трансплантацию костного мозга назначают больным в возрасте до 55 лет. Для поддерживающей терапии и достижения ремиссии или стабилизации патологического процесса применяют альфа-интерферон (Реальдирон) в дозе 3000000 ЕД/м2 3 раза в неделю.

При выраженной анемии целесообразно назначить эритропоэтин.

Плазмаферез показан больным миеломной болезнью с синдромом повышенной вязкости крови, процедуру проводят 2-3 раза в неделю, в среднем 4-6 сеансов.

При компрессионных переломах применяют длительное вытяжение, специальные корсеты, подробную репозицию и фиксацию костных отломков, если есть показания, — хирургический остеосинтез.

Для постоянной нагрузки на опорные части скелета больным показаны занятия ЛФК.

Для лечения деструктивных поражений костей применяют современный препарат из группы биофосфонатов — гиамидронат (аредиа), который предотвращает прогрессирование поражений скелета и их патологические последствия (компрессионные переломы и т.п.) или замедляет их. К этой группе лекарств относятся также клодронат, зомета и др. Биофосфонаты уменьшают активность остеобластов и стимулируют активность остеокластов.

Во время лечения инфекционных осложнений наряду с антибактериальной терапией показано введение иммуноглобулинов.

Продолжительность жизни больных после современного лечения составляет в среднем 50 месяцев.

Множественная миелома (миеломная болезнь)

Множественная миелома, миеломная болезнь, multiple myeloma. 

При миеломной болезни появляются клинические проявления, которые объясняются пролиферацией миеломных клеток в костном мозге и действием продуцируемых ими иммуноглобулинов и свободных легких цепей.  В результате вытеснения здорового костного мозга наблюдается угнетение нормального гемопоэза, что проявляется повышенной утомляемостью, объясняемой анемией, расстройством гемостаза из-за тромбоцитопении, рецидивами инфекции в результате гипогаммаглобулинемии или лейкопении. Пролиферация миеломных клеток и активность остеокластов приводят к гиперкальциемии, появлению «штампованных» дефектов костей и патологических переломов. Отложение моноклонального иммуноглобулина или свободных легких цепей оказывает прямое повреждение почек, приводя или к тубулярному, или гломерулярному повреждению (цилиндровой нефропатии или болезни отложения легких цепей соответственно), или к инфильтрации различных органов (сердца, печени, тонкой кишки, нервов), как в случае системного AL-амилоидоза.  Синдром гипервязкости крови чаще развивается при повышенном IgA или IgM моноклональном иммуноглобулине (парапротеине) и может проявляться церебро-васкулярной или дыхательной недостаточностью. Повышенная скорость оседания эритроцитов может рассматриваться как маркер моноклональной гипергаммаглобулинемии и как нередкий повод для обследования пожилых больных.

Хотя у ряда лиц симптомы миеломы впервые обнаруживаются после 50 лет, средний возраст больных во время выявления болезни равен 66 годам, и только 2% пациентов моложе 40 лет. Миеломная болезнь развивается из иммунологического состояния, определяемого как моноклональная гаммапатия неизвестного значения (MGUS-англ. или МГНЗ) . Это состояние, по американской статистике, может быть выявлено у 2-4% населения старше 50 лет. Поскольку моноклональная гаммапатия не вызывает каких-либо жалоб, то определяется лишь как случайная лабораторная находка и является предраковым состоянием. Переход от моноклональной гаммапатии неизвестного значения к миеломной болезни за год отмечается у одного из 100 лиц, пораженных МГНЗ. Такая трансформация обычно наблюдается через промежуточную стадию тлеющей миеломы (smoldering multipe myelona- SMM), при которой риск прогрессии увеличивается в 10 раз т.е. до 10% в год. На фоне тлеющей миеломы отмечается резкое увеличение содержания парапротеина в крови, достигающего уровня развернутой миеломы.

Заболеваемость (на 100 000 человек)

Что нужно пройти при подозрении на заболевание

• 1. Иммунологические исследования
• 2. Биохимический анализ крови
• 3. Анализ крови на маркеры системной красной волчанки

• Для миеломной болезни характерно увеличение содержания иммуноглобулина А (IgA) и иммуноглобулина G (IgG).

• При миеломной болезни может наблюдаться повышение уровня мочевой кислоты в плазме (гиперурикемия), повышение уровня общего белка (гиперпротеинемия). При миеломе может наблюдаться понижение уровня железа (гипоферремия).

Патогенез

Развитие плазмоклеточной миеломы происходит на уровне ранних предшественников В-лимфоцитов и первично трансформированные клетки дифференцируются до плазматических клеток (конечный этап). По мере созревания они начинают секретировать иммуноглобулины. Опухолевые клетки имеют свои закономерности роста. На ранних стадиях рост опухоли через 2-3 дня удваивается. В период ее клинического обнаружения масса составляет 1 кг/м2, при этом количество быстро растущих клеток уменьшается. Рост опухоли иногда останавливается при меньшей массе, тогда отмечается спокойное и длительное течение. В миеломных клетках и окружающей ткани функционируют сигнальные системы.

М-протеин, который продуцируют плазматические клетки, чаще всего относится к IgG, а также к IgА. Но независимо от их вида у 40% больных развивается протеинурия Бенс-Джонса (в моче обнаруживают моноклональные легкие цепи). У 20% больных злокачественные клетки секретируют только этот белок Б-Д, а при несекреторной форме M-белок в моче и крови вообще не обнаруживают. Для болезни характерным является развитие остеопороза чаще всего в костях таза, позвонках и ребрах. Это связано с тем, что нормальная кость замещается растущей опухолью, а цитокины, секретируемые злокачественными клетками, активизируют остеокласты, разрушающие кость. Увеличенная потеря кости сопровождается повышением кальция в крови.

Внекостные плазмоцитомы могут встречаться в верхних отделах дыхательного тракта. У многих больных уже на момент постановки диагноза есть почечная недостаточность, которая развивается в связи с отложением легких цепей в канальцах почек, а также с повышенным уровнем кальция в крови. Анемия связана с заболеванием почек и подавлением эритропоэза.

Симптомы Миеломной болезни:

Выделяют несколько вариантов миеломной болезни в зависимости от характера распространения миеломных инфильтратов в костном мозге, от характера миеломных клеток и от типа синтезируемого парапротеина.

• По характеру распространённости опухолевого инфильтрата в костном мозге выделяют
  • диффузную,
  • диффузно-узловатую,
  • множественно-узловатую формы миеломы;
• по клеточному составу —
  • плазмоцитарную,
  • плазмобластную,
  • полиморфно-клеточную,
  • мелкоклеточную миелому .
• В зависимости от способности секретировать различные типы парапротеинов различают несколько вариантов миеломной болезни: несекретирующие, диклоновые миеломы, миелому Бенс-Джонса, G-, A-, M-миеломы. Наиболее часто встречаются G-, A-миелома, миелома Бенс-Джонса, на долю которых приходится 75, 20 и 15 % наблюдений соответственно.

Осложнения миеломной болезни развиваются вследствие деструкции костной ткани — самопроизвольные переломы, боли в костях, а также из-за продукции парапротеинов — амилоидоз (AL-амилоидоз), парапротеинемическая кома и парапротеиноз органов.

Иногда обнаруживаются опухоли, исходящие из костной ткани. Вследствие разрушения костей в крови увеличивается количество кальция, который в виде конкрементов откладывается в выделительных органах (почки, лёгкие, слизистаяжелудка). Поражение почек (миеломная нефропатия) в основном обусловлено поступлением через почечный фильтр парапротеинов. Характерным для миеломной болезни является частота бактериальных инфекций вследствие уменьшения количества нормальных иммуноглобулинов и нарушения образования антител.

Тромбофилии

Риск венозных тромбозов обусловлен целым рядом причин, а миеломная болезнь его значительно увеличивает. К факторам риска тромбозов относятся пожилой возраст,, ограничение подвижности из-за болей, частые инфекции, дегидратация, почечная недостаточность, ожирение, сахарный диабет и другие коморбидные заболевания.

Среди проявлений наиболее опасна тромбоэмболия легких, которая может оказаться фатальной.

Частота примерно тромбоэмболии при миеломе оценивается в 5-8/100 больных.

Это связано с тем, что миелома сопровождается повышенной вязкостью крови, угнетением выработки естественных антикоагулянтов и гиперкоагуляцией крови, спровоцированной инфекциями, с повышенным уровнем фактора Виллебранда, фибриногена и фактора VIII, пониженным уровнем протеина S и так далее. Проведение  курса лекарственной терапии, в  том числе назначение эритропоэтинов, также может сыграть роль триггера венозных тромбоэмболий. Поэтому в первые месяцы терапии рекомендуется дополнять традиционную терапию миеломы аспирином или антикоагулянтной терапией.

Скрининг предрасположенности к тромбозам и венозной тромбоэмболии при миеломной болезни, наряду со стандартным коагулогическим обследованием, должен включать исследование вязкости крови.

Симптомы миеломной болезни

Клиническая картина множественной миеломы связана с локализацией злокачественных клеток, а также с общим интоксикационным синдромом.

• Боль в пораженных костях – осалгии. Болевые ощущения возникают, как правило, внезапно, без видимых на это причин. Пациентов часто тревожат ночные боли в костях, которые могут мигрировать в другие участки костной системы. Наиболее характерным является боль в грудине.
• Общая слабость, быстрая утомляемость, которые чаще всего возникают в результате анемии.
• Потеря аппетита, похудание.
• Рвота, запоры, полиурия свидетельствуют о гиперкальциемии (повышения уровня кальция в сыворотке крови), которая возникает при резорбции костной ткани.
• Повышение артериального давления, выраженные оттеки, полиурия возникают в результате поражения злокачественным процессом почек.
• Парестезии (ощущение ползанья мурашек на коже), онемение верхних и нижних конечностей связанны с поражением патологическим процессом структур нервной системы.
• Частые носовые кровотечения возникают у пациентов из-за повышения вязкости крови.
• Снижение остроты зрения или полная потеря зрения связанны с ретинопатией, которая возникает после множественных кровоизлияний в сетчатку, а также после тромбозов ретинальных вен.
• Частые инфекционные процессы: инфекции мочеполовой и дыхательной системы, кишечные инфекции, вирус простого герпеса. Вследствие значительного ослабления иммунной системы пациента не тяжелые инфекционные процессы могут приводить к летальному исходу.

Развернутая клиническая картина миеломы возникает в результате синтеза пораженными плазмоцитами патологического белка (чаще всего белка Бенс-Джонса). Этот протеин способен откладываться в разных органах (почки, кожа, легкие, кишечник) и накапливаться в большом количестве. Это приводит к структурным нарушениям в пораженных органах, недостаточность их функций.

Диагностика Миеломной нефропатии:

Поставить диагноз миеломной нефропатии очень трудно, особенно в тех случаях, когда она является первым либо основным синдромом миеломной болезни. Поражение почек, сопровождающееся изолированной и стойкой протеинурией, часто протекает под маской гломерулонефрита, амилоидоза или пиелонефрита. Прижизненная клиническая диагностика таких вариантов миеломной болезни весьма затруднена, а диагностические ошибки достигают 30-50 % (А. П. Пелещук, 1983). Наличие при этом анемии и увеличение СОЭ вначале не находят должного объяснения, и лишь в поздней стадии болезни им ретроспективно дается правильная оценка.

О возможности миеломной почки необходимо думать и в тех случаях, когда протеинурия возникает как бы «беспричинно» (без предшествующей ангины, при отсутствии в анамнезе указаний на острый гломерулонефрит, хронические нагноительные заболевания и т. п.) в сочетании с анемией, высокой СОЭ, особенно если такое сочетание наблюдается у лиц старше 40- 45 лет, при отсутствии отеков, артериальной гипертензии, гематурии и при наличии гиперпротеинемии и гиперкальциемии. Диагноз более убедителен, если упомянутые признаки развиваются на фоне костной патологии, т. е. на фоне болей в костях.

Для уточнения диагноза необходимо исследовать мочу на белок Бенс-Джонса, провести рентгенографию костей (черепа, ребер, подвздошных, позвонков), электрофорез белков крови и мочи (с целью обнаружить специфическую для миеломной болезни «М» -фракцию или «М»-градиент) и наконец стернальную пункцию. Что касается пункционной биопсии почки, то диагностическая ценность этого метода является спорной, поскольку морфологические изменения в почках при миеломной болезни характеризуются большим многообразием, и установить специфические признаки миеломной почки удается далеко не всегда. В то же время пункционная биопсия почки позволяет исключить амилоидоз и гломерулонефрит.

Хроническая почечная недостаточность, обусловленная миеломной почкой, в отличие от ХПН другой этиологии (в частности, гломерулонефрита) не сопровождается развитием артериальной гипертензии и гипокальциемией. Уровень кальция в крови таких больных всегда повышен, в том числе и в стадии ХПН. При развитии канальцевого ацидоза в крови повышается уровень натрия и хлора и снижается содержание калия, тогда как с мочой понижается суточная экскреция натрия, хлора, кальция, фосфора и повышается выделение калия.

Миеломная болезнь: симптомы

Начальные этапы развития заболевания протекают практически без симптоматики. Больной чувствует себя хорошо, а новообразование выявляют случайно при проведении лабораторного исследования крови. Клинические проявления множественной миеломы, поражающей красный костный мозг позвоночника, рёбра, кости таза и бёдер, начинаются с ощущения боли в них. Последняя возникает во время выполнения движений или ощупывания. Спонтанные переломы костей – не редкость. Особенно опасны , которые провоцируют:

• компрессию спинного мозга;
• нарушения чувствительности конечностей;
• сбои в работе кишечника и органов мочевыводящей системы.

Симптоматика миеломного амилоидоза заключается в проявлениях поражения разных внутренних органов, включая сердце, желудочно-кишечный тракт, а также глаза, язык, суставные сочленения, кожу:

• нарушения сердечного ритма в виде тахикардии;
• сердечная недостаточность;
• увеличение тканей языка;
• затруднённое и болезненное пищеварение;
• дистрофические процессы роговой оболочки;
• деформационные процессы суставов;
• системные поражения периферических нервов.

Тяжёлое течение миеломы характеризуется:

• увеличенным образованием урины;
• тошнотой и рвотой;
• обезвоживанием организма;
• ощущением слабости в мышцах;
• быстрой утомляемостью и сонливостью;
• в ряде случаев – комой.

Из-за того, что кровь становится более вязкой, нарушается её микроциркуляция. Больной становится восприимчивым к воздействию патогенных бактериальных агентов, поэтому даже на ранней стадии миеломы он может заболеть воспалением лёгких или пиелонефритом, течение которого будет достаточно тяжёлым. Осложнения после инфекционных заболеваний являются одними из самых главных причин смерти при миеломе.

Диагностика

Для цитологической картины костномозгового пунктата характерно наличие более 10% плазматических (миеломных) клеток, отличающихся большим многообразием структурных особенностей; наиболее специфичны для миеломной болезни атипические клетки типа плазмобластов.

Классической триадой симптомов миеломной болезни является плазмоцитоз костного мозга (более 10%), сывороточный или мочевой М-компонент и остеолитические повреждения. Диагноз можно считать достоверным при выявлении двух первых признаков.

Рентгенологические изменения костей имеют дополнительное значение. Исключение составляет экстрамедуллярная миелома, при которой часто вовлекается в процесс лимфоидная ткань носоглотки и околоносовых синусов.