Антикоагулянты — атх-классификация лекарственных препаратов

Побочные эффекты

Наиболее серьезным и частым побочным эффектом, связанным с антикоагулянтом, является повышенный риск кровотечения, как незначительного, так и большого кровотечения. Риск кровотечения зависит от класса используемого антикоагулянта, возраста пациента и уже существующих состояний здоровья. У варфарина частота кровотечений составляет 15-20% в год, а частота опасных для жизни кровотечений — 1-3% в год. Новые пероральные антикоагулянты, не являющиеся антагонистами витамина К, по-видимому, вызывают меньше опасных для жизни кровотечений по сравнению с варфарином. Кроме того, пациенты в возрасте 80 лет и старше могут быть особенно предрасположены к осложнениям, связанным с кровотечением, с частотой 13 кровотечений на 100 человеко-лет

Риск кровотечения особенно важно учитывать у пациентов с почечной недостаточностью и пациентов, принимающих NOAC, поскольку все NOAC в той или иной степени выводятся почками. Таким образом, пациенты с почечной недостаточностью могут подвергаться более высокому риску увеличения кровотечения.

Систематический обзор показал, что у людей с онкологическими заболеваниями варфарин не влияет на уровень смертности или риск образования тромбов. Однако это увеличило риск серьезного кровотечения еще у 107 человек на 1000 населения и незначительного кровотечения еще у 167 человек на 1000 населения. Апиксабан не влиял на смертность, повторное образование тромбов в кровеносных сосудах, сильное или незначительное кровотечение, однако этот результат был получен только в одном исследовании.

Негеморрагические нежелательные явления встречаются реже, чем геморрагические нежелательные явления, но их все же следует тщательно контролировать. Негеморрагические побочные эффекты варфарина включают некроз кожи, гангрену конечностей и синдром пурпурного пальца стопы. Некроз кожи и гангрена конечностей чаще всего наблюдаются на третий-восьмой день терапии. Точный патогенез некроза кожи и гангрены конечностей до конца не изучен, но считается, что он связан с действием варфарина на ингибирование выработки протеина C и протеина S. Синдром пурпурного пальца ноги обычно развивается через три-восемь недель после начала терапии варфарином. Другие побочные эффекты варфарина связаны с истощением витамина К, что может привести к ингибированию белков G1a и гена 6, специфичного для остановки роста, что может привести к повышенному риску кальцификации артерий и сердечного клапана, особенно если присутствует слишком много витамина D. . Взаимодействие варфарина с белками G1a также было связано с аномалиями развития костей плода у матерей, получавших варфарин во время беременности. Длительное употребление варфарина и гепарина также связано с остеопорозом.

Другое потенциально серьезное осложнение, связанное с применением гепарина, называется гепарин-индуцированной тромбоцитопенией (ГИТ). Существует два различных типа HIT: 1) иммуно-опосредованный и 2) неиммуно-опосредованный. Иммуноопосредованная ГИТ чаще всего возникает через пять-десять дней после воздействия гепарина. Патогенез иммуно-опосредованного HIT, как полагают, вызывается гепарин-зависимыми иммуноглобулиновыми антителами, связывающимися с комплексами фактора 4 тромбоцитов / гепарин на тромбоцитах, что приводит к широко распространенной активации тромбоцитов.

Материал и методы

В ретроспективное исследование включали пациентов, госпитализированных в Многопрофильный медицинский центр Банка России (Москва) с 01.01.2015 по 15.03.2018 и перенесших геморрагические осложнения на фоне применения «лечебных» доз АК, в том числе, при поступлении в стационар. Показания к применению АК в «лечебных» дозах включают в себя следующие: профилактика тромбоэмболий у пациентов с ФП и механическим клапаном сердца, лечение тромбоза глубоких вен, сопровождающегося или не сопровождающегося тромбоэмболией легочной артерии, лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q, лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, профилактика тромбообразования в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа.

Критерии включения в исследование: развитие кровотечения на фоне применения «лечебных» доз АК; наличие в клиническом диагнозе заболевания (МКБ-10) следующих состояний: фибрилляция и трепетание предсердий (I48), протез сердечного клапана (Z95.2), флебит и тромбофлебит бедренной вены (I80.1), флебит и тромбофлебит других глубоких сосудов нижних конечностей (I80.2), флебит и тромбофлебит бедренной вены, других сосудов нижних конечностей в сочетании с легочной эмболией (I26).

Критерии невключения в исследование: анемия без документального подтверждения состоявшегося кровотечения; возникновение кровотечения на фоне применения «профилактических» доз АК; наличие в клиническом диагнозе заболевания (МКБ-10) следующих состояний: постфлебитический синдром (I87.0) (без указания даты тромбоза), флебит и тромбофлебит поверхностных сосудов нижних конечностей (I80.0), венозные тромбозы (I81-I82), легочная эмболия (I26) при отсутствии флебита и тромбофлебита бедренной вены, других сосудов нижних конечностей.

Тяжесть кровотечения оценивалась по классификациям GUSTO и TIMI .

Геморрагические осложнения были проанализированы с помощью методологии RCA по аналогии с формой выявления основной причины возникновения кровотечения при применении варфарина (Michigan Anticoagulation Quality Improvement Initiative) . Итогом анализа RCA стало выявление основных причин возникновения кровотечений при применении «лечебных» доз АК (одна причина у каждого пациента). Основной причиной кровотечения эксперт называл фактор, который, предположительно, играл ключевую роль в развитии события (не зависит от прочих факторов, является «корневым» фактором при ответе на вопрос «почему возникло кровотечение?»). В описание результатов не вошли группы причин, не выявленных при анализе. Изза большого количества возможных факторов развития кровотечений определяли также дополнительные причины (несколько у одного пациента). У разных пациентов одни и те же причины развития кровотечений могли быть как основными, так и дополнительными. Такие группы причин, как «протоколы/процедуры организации», «управление информацией», «тех. и мат. обеспечение», относились к факторам организации, группа причин «коммуникация» не рассматривалась из-за ретроспективного анализа.

Среди основных/дополнительных причин развития кровотечений выявляли ошибки использования лекарственных средств (ЛС), для анализа которых использовали «Класси фи кацию ошибок, связанных с ЛС», разработанную Фон дом фармацевтической помощи Европы (Pharmaceutical Care Network Europe Foundation) .

Группы причин, в отношении которых можно применить профилактические меры, считались «потенциально предотвратимыми», остальные причины по умолчанию являлись «непредотвратимыми».

Клопидогрел (Плавикс)

Агрегация тромбоцитов — это процесс, который потребляет энергию. Эту энергию получают тромбоциты от специального энергоносителя клеток, аденозиндифасфата (АДФ). Для этого аденозиндифасфату необходимо прикрепиться к специальному месту связывания (рецептору).

Клопидогрел необратимо изменяет АДФ-рецепторы тромбоцита, в связи с чем, тромбоциты остаются нефункциональными на протяжении всей жизни, а восстановление нормальной функции происходит по мере обновления тромбоцитов (приблизительно через 7 дней).

Блокаторы АДФ-рецепторов используют, при непереносимости АСК или если Аспирин не действует в достаточной степени. По сравнению с АСК, пациенты, принимающие Клопидогрел, более склонны к кровотечениям и образованию гематом.

Антиагрегантные препараты (препараты нарушающие первичный гемостаз)

Ацетилсалициловая кислота (АСК) 

Египетские папирусы, которые датируются приблизительно 1550 годами до н. э., упоминают использование отвара из листьев ивы белой при многих заболеваниях. Гиппократ назначал экстракт коры ивы при головной боли и лихорадке. Ива — первый источник аспирина. Ацетилсалициловая кислота, активный ингредиент Аспирина, была синтезирована из коры ивы Эдвардом Стоуном в 1897 году. Век лекарства короче, чем век человека и многие из них быстро устаревают. Но Аспирин не только не устарел за последнюю сотню лет, он еще и продемонстрировал новые качества. Кажется, он лечит все болезни — от простуды до инсульта.

Ацетилсалициловая кислота (АСК) в течение многих лет является золотым стандартом антиагрегантной терапии. Аспирин в низких дозах (40-100 мг) необратимо блокирует действие фермента циклооксигеназы-1 в тромбоцитах с последующим уменьшением образования тромбоксана А2, являющегося мощным вазоконстриктором и проагрегантом. Поскольку АСК блокирует ЦОГ-1 необратимо, антиагрегантный эффект сохраняется на протяжении жизненного цикла тромбоцита (7–10 дней). Способность необратимо блокировать ЦОГ-1 тромбоцитов выгодно отличает АСК от других нестероидных противовоспалительных препаратов, антиагрегантное действие которых является кратковременным

Учитывая вышесказанное, хотел бы обратить внимание на следующий клинический момент

Что происходит, когда стоматолог назначает НПВП пациенту принимающему Аспирин? Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что приём препаратов из группы НПВС может отменить или существенно уменьшить кардиопротективный эффект аспирина.

Почему? Аспирин и НПВП конкурируют за один и тот же субстрат – ЦОГ 1. Следовательно, при параллельном назначении часть тромбоцитов будет обратимо связана с НПВП, а другая часть — необратимо с ацетилсалициловой кислотой. Через несколько часов тромбоциты, которые были временно инактивированы препаратами НПВП, восстановят свою функцию и пациент останется без кардиопротективного действия.

Какие анальгетики противопоказаны, а какие являются препаратом выбора у таких пациентов можно подробно узнать из моих лекций.

В исследовании RISK(ResearchonInstabilityinCoronaryarterydisease) при назначении АСК в дозе 75 мг/сут больным нестабильной стенокардией, риск развития инфаркта миокарда уменьшился на 50% . В другом исследовании у больных острым ИМ эффективность АСК (160 мг/сут) оказалась сопоставимой с эффективностью тромболитической терапии .

Многие пациенты получают двойную антитромбоцитарную терапию (Аспирин + Клопидогрел). При остром коронарном синдроме, а также после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) или установки стента, АСК, как правило, назначается в комбинации с Клопидогрелом. Согласно многочисленным исследованиям, прекращение антитромбоцитарной терапии у пациентов с активным стентом коррелирует с 90-кратным увеличением риска тромбоза стента . В литературе также задокументированы тромбоэмболические осложнения со смертельным исходом на фоне самовольной отмены стоматологом приема антикоагулянтных/антитромбоцитарных препаратов перед хирургической манипуляцией. Риск кровотечений на фоне двойной антитромбоцитарной терапии во время хирургических вмешательств резко возрастает.

Описание

Протромбин — сложный белок, который отображает состояние свертывающей системы крови, одни из важнейших показателей коагулограммы. Он вырабатывается при участии витамина К в печени человека. МНО (международное нормализованное отношение) — это одно из исследований на протромбин. С его помощью определяется состояние свертывающейся системы крови у пациента. Данный белок предшественник тромбина — белка, стимулирующего формирование тромба.
Анализ на протромбин помогает также оценивать функционирование печени, пищеварительной системы и выявлять их патологии.МНО-математическая коррекция
МНО-математическая коррекция, при помощи которой производится стандартизация протромбинового времени, измеренного с помощью различных тромбопластинов, имеющих разную чувствительность. Оптимальные пределы МНО, которые должны быть достигнуты в ходе лечения непрямыми антикоагулянтами, зависят от терапевтических целей и определяются лечащим врачом. МНО и протромбин по Квику коррелируют отрицательно — снижение протромбина по Квику соответствует повышению МНО.
В настоящее время МНО является «золотым стандартом» в оценке эффективности и безопасности лечения противосвертывающими препаратами (варфарин, фенилин и др.). В зависимости от клинической ситуации разработаны рекомендуемые нормы МНО, в соответствии с которыми врач осуществляет подбор дозы названных лекарств. В дальнейшем пациентам, принимающим антикоагулянты, необходимо регулярно контролировать данный показатель (не реже 1 раза в 3 мес.), чтобы избежать возможных осложнений, связанных с лечением. Чрезмерное повышение МНО является указанием на гипокоагуляцию, т.е. склонность к кровотечениям, что требует уменьшения дозы антикоагулянта. Снижение показателя менее рекомендуемых норм свидетельствует о недостаточном эффекте противосверывающих средств и указывает на сохраняющийся повышенный риск тромбообразования. Показания:

• исследование патологии свёртывания крови;
• скрининговое исследование состояния свёртывающей системы;
• контроль свёртывания крови при продолжительном лечении непрямыми антикоагулянтами (кумарины и др.);
• исследование функций печени — оценка синтеза в печени факторов протромбинового комплекса.

Подготовка
Специальная подготовка не требуется. Взятие крови рекомендуется проводить не ранее, чем через 6–8 часов после последнего приема пищи. Накануне исследования следует исключить приём алкоголя и курение, физические и эмоциональные нагрузки.
Если пациент принимает лекарственные препараты, следует проконсультироваться с врачом по поводу целесообразности проведения исследования на фоне приёма препаратов или возможности его отмены перед исследованием, длительность отмены определяется периодом выведения препарата из крови.Интерпретация результатов
Единицы измерения: 
Референсные значения: 0,85–1,15Повышение уровня:

• склонность к тромбозу: тромбоэмболические состояния, инфаркт миокарда, предынфарктные состояния, гипогидратации вследствие увеличения вязкости крови, гиперглобулинемия;
• лекарственные средства, тормозящие действие кумарина (барбитураты, витамин К) или способные его тормозить (кортикостероиды, пероральные контрацептивные средства, мепробамат);
• антигистаминные вещества;
• полицитемия;
• злокачественные опухоли.

Понижение уровня:

• наследственный или приобретённый дефицит I, II, V, VII и X факторов;
• идиопатическая семейная гипопротромбинемия;
• приобретённая и наследственная гипофибриногенемия;
• дефицит витамина К в диете (II, VII, X факторы образуются в гепатоцитах в присутствии витамина К);
• дефицит витамина К у матери (геморрагический диатез у новорождённого);
• лекарственные средства — антагонисты витамина К (антикоагулянты — фенилин и др., кумарины и усиливающие их действие препараты: анаболические стероиды, клофибрат, глюкагон, тироксин, индометацин, неомицин, оксифенбутазон, салицилаты, гепарин, урокиназа/стрептокиназа).

Вторичный гемостаз (коагуляционный)

Сформировавшаяся тромбоцитарная пробка (без последующего образования фибрина) способна лишь временно остановить кровотечение, и если не произойдет уплотнение тромбоцитарного тромба с помощью нерастворимого фибрина, то такой тромб через несколько часов распадетс. Одновременно с активацией тромбоцитов происходит активация плазменных факторов свертывания (вторичный гемостаз). Цель: стабилизация первичной тромбоцитарной пробки за счёт образования сетей фибрина и образование плотного и стабильного фибринового сгустка.

Клиническое значение:

• если нарушения присутствуют на этапах первичного гемостаза (сосудисто-тромбоцитарного) например, тромбоцитопения (< 50,000 клеток/мм3) или прием антиагрегантных препаратов (Аспирин, Плавикс), то следует ожидать длительное и непрерывное кровотечение во время и сразу после хирургического вмешательства (из-за нарушения образования первичной тромбоцитарной пробки);
• если же нарушения присутствуют на этапах вторичного гемостаза (коагуляционного), а первичный гемостаз не нарушен (например, приём антикоагулянтов) проблемы с кровотечением будут обнаружены только через несколько часов, или даже на следующий день, после хирургического вмешательства (когда пациент уже не в клинике).

Чем будем лечиться

— Как быть кардиологическому больному, если он всё-таки заразился? Надо ли менять базовую терапию?

— Заниматься самолечением, отказываться от базовой терапии ни в коем случае нельзя! Надо вызвать врача из поликлиники и выполнять его рекомендации. Но если состояние ухудшилось, появились одышка, чувство нехватки воздуха, боль в грудной клетке, высокая температура, необходимо вызвать скорую помощь. Скорее всего, такому пациенту понадобится госпитализация. 

— Появилось ли эффективное лечение от COVID‑19?

— Пока нет специфической противовирусной терапии с доказанным эффектом, но врачи опытным путём определили некоторые препараты, оказавшиеся эффективными. Это прежде всего препараты с мощными противовоспалительными свойствами, ранее применявшиеся при лечении ревматоидного артрита и ряда других заболеваний. Опыт нашего центра показал, что они весьма эффективны. Обнадёживающие результаты даёт использование интерферонов. Конечно, лечение носит комплексный характер и включает в себя антибиотики, симптоматическую терапию. Однако наличие сердечно-сосудистых заболеваний ограничивает назначение препаратов, поскольку некоторые из них могут вызвать нарушения сердечного ритма, усугубить сердечную патологию. Важную роль играют разные виды кислородной поддержки, в том числе СИПАП-терапия, дыхательная гимнастика. В тяжёлых случаях приходится прибегать к использованию ИВЛ.

— Вы сказали, что при COVID‑19 могут повреждаться сосуды и возникать мелкие кровоизлияния. Значит ли это, что надо принимать антикоагулянты?

— Очень важный вопрос. Антикоагулянты мы обязательно назначаем всем пациентам со среднетяжёлым и тяжёлым течением COVID‑19. Их приём действительно уменьшает риск развития тромбоэмболических осложнений, который у пациентов с COVID‑19 существенно повышен. В стационаре препаратами выбора являются прямые антикоагулянты.

— Как ваши коллеги переживали эпидемию?

— Трудно передать, насколько тяжело пришлось врачам и другим медицинским работникам на пике эпидемии, как высока была их психологическая нагрузка. Для них тогдашняя ситуация была сопряжена с угрозой жизни. Но так уж устроены медики — они спасают жизнь другим, рискуя своей.

Новое в применении антикоагулянтов

Титрование (постепенный подбор доз) Варфарина для поддерживающей терапии проходит два этапа: собственно подбор дозы и длительное лечение поддерживающими дозами. На сегодня все пациенты в зависимости от чувствительности к препарату разделяются на три группы.

• Высокочувствительные к Варфарину. У них быстро (за несколько суток) от начала приема препарата достигаются терапевтические целевые значения МНО. Дальнейшие попытки повышения дозы ведут к высоким рискам кровотечений.
• Лица с обычной чувствительностью достигают целевых цифр МНО в среднем по истечении недели от начала терапии.
• Пациенты со сниженной чувствительностью к Варфарину даже на высоких дозах в течение двух-трех недель не дают адекватного отклика МНО.

Эти особенности биодоступности Варфарина у разных пациентов могут требовать более тщательного (частого) лабораторного контроля МНО в период лечения, привязывая пациентов к лабораториям. Сохранить относительную свободу передвижения и жизни пациент может, приобретая простой аппарат Коагучек, который работает аналогично глюкометру с использованием тест-полосок. Правда ценник на сам девайс составляет порядка 30000 рублей, а расходные материалы (набор тест-полосок) обойдутся тысяч в шесть-семь.

Уйти от проблемы контроля МНО сегодня позволяет новое поколение антикоагулянтов, которые успешно заменяют собой Варфарин во многих ситуациях (кардиологии, профилактике и лечении тромбозов глубоких вен конечностей, ТЭЛА, в терапии и профилактике инсультов).

Ривароксабан (Ксарелто), таблетки по 10, 15, 20 мг

Он показывает максимально низкий риск кровотечений, более безопасен по этой группе осложнений в сравнении с комбинацией Варфарина с Эноксапарином. Быстро проявляется эффект терапии, не требуется контроль МНО. В лечении ТЭЛА или при тромбозах глубоких вен нижних конечностей на 3 недели назначается по 15 мг препарата дважды в сутки. Затем переходят на поддерживающую дозировку 20 мг однократно в сутки на 3-6-12 месяцев.

Апиксабан (Эликвис)

В тех же ситуация Апиксабан идет в дозах 10 мг дважды в сутки в течение недели, с последующим уходом на 5 мг дважды в день пожизненно. Препараты перспективны в плане амбулаторной терапии тромбэмболий легочной артерии низкого риска, которые на сегодня лечатся стационарно.

Противопоказаны эти препараты при:

• продолжающемся кровотечении,
• у беременных,
• терминальных стадиях почечной недостаточности,
• тяжелых печеночных патологиях.

Дабигатран

Он заменить собой парентеральные антикоагулянты не может и назначается после лечения ими в дозе 150 мг дважды в сутки (110 мг дважды у лиц старше 80 лет или получающих верапамил). При терапии ишемических инсультов наиболее безопасен Апиксабан, который назначается при малом инсульте на 3-5 день, при среднем на 6 сутки (после проведения КТ мозга), при тяжелом после 12 дня.

Интересно применение этих средств и в профилактике ТЭЛА у пациентов с эндопротезированием тазобедренного и коленного суставов. В среднем проведение антикоагулнтной терапии должно начинаться через 1-4 часа после оперативного вмешательства.

• В случае применения Ривароксабана он используется 35 суток при операции на тазобедренном суставе и  14 суток при протезировании коленного.
• Дабигатран 35 и 10 суток соответственно.

В кардиологической практике на фоне фибрилляции предсердий профилактика инсульта может проводиться вместо Варфарина любым из указанных препаратов. При этом Дабигатран (110 мг дважды в сутки) и Апиксабан (5мг 2 раза в сутки) эффективнее Варфарина и на их прием ниже риски кровотечений. И Дабигатран, и Апиксабан, и Ривароксабан по сравнению с Варфарином в этих ситуациях дают более низкую статистику таких осложнений, как геморрагический инсульт. Ривароксабан для профилактики ишемического инсульта на фоне фибрилляции предсердий в доз 20 мг однократно в сутки не имеет преимуществ перед Варфарином.

При наличии механических протезов клапанов сердца, а также при митральном стенозе переход с варфарина на новые антикоагулянты нецелесообразен.

Лабораторное использование

Лабораторные инструменты, пакеты для переливания крови, а также медицинское и хирургическое оборудование забьются и перестанут работать, если кровь начнет свертываться. Кроме того, в пробирки, используемые для лабораторных анализов крови, будут добавлены химические вещества, предотвращающие свертывание крови. Помимо гепарина , большинство этих химических веществ связывают ионы кальция , предотвращая их использование белками коагуляции .

• Этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА) сильно и необратимо хелатирует (связывает) ионы кальция, предотвращая свертывание крови.
• Цитрат находится в жидкой форме в пробирке и используется для тестов на коагуляцию, а также в пакетах для переливания крови. Он связывает кальций, но не так сильно, как ЭДТА. Правильная пропорция этого антикоагулянта в крови имеет решающее значение из-за разведения, и его можно отменить добавлением кальция. Это может быть цитрат натрия или кислота-цитрат-декстроза .
• Оксалат имеет механизм, подобный цитрату. Это антикоагулянт, который используется в пробирках с фторидоксалатом для определения уровня глюкозы и лактата.