Сиднофарм

Основные принципы фармакотерапии

ИБС – хроническое “доброкачественное” заболевание, в связи с чем основными задачами ее лечения служат уменьшение числа, продолжительности и тяжести приступов ангинозных болей и улучшение прогноза, который определяется риском развития таких сердечно-сосудистых осложнений, как ОИМ, жизнеугрожающие нарушения ритма и хроническая сердечная недостаточность (ХСН).

В настоящее время влияние на прогноз пациентов с ИБС доказано только для статинов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента – иАПФ (рамиприла и периндоприла), антитромбоцитарных препаратов и β-адреноблокаторов (после перенесенного ОИМ). В данном обзоре мы сосредоточимся на терапии, способной в первую очередь облегчать состояние больных стенокардией напряжения.

Лекарственный состав и форма выпуска

Нитроглицерин производится в трех лекарственных формах:

• таблетки — плоские таблетки желтоватого оттенка, в которых содержится по 0.5 мг тринитрата глицерина. Упакованы в блистеры из ПВХ по 10 штук. В картонной пачке находится 40 таблеток вместе с инструкцией по использованию вазодилататора;
• жидкий концентрат — прозрачный раствор тринитрата глицерина в ампулах по 5 мл или 10 мл. В 5 мл жидкости содержится 1 мл действующего вещества. Выпускается в картонных коробках по 10 штук;
• капсулы — шарообразные капсулы красного цвета, в которых содержится по 0.5 мг тринитрата глицерина. В одной пластине находится 20 капсул.

Терапевтические свойства

Медпрепарат оказывает влияние на нитратные рецепторы, что приводит к расслаблению гладкой мускулатуры крупных капилляров. Тринитрат глицерина метаболизируется в мягких тканях до оксида азота, за счет происходит активация гуанилатциклазы. В связи с этим увеличивается биосинтез гуанозин-3′,5′- монофосфата, который усиливает релаксацию гладкомышечных волокон.

Молекулы Нитроглицерина воздействуют на регуляцию тонуса кровеносных сосудов, при этом интенсивность терапевтического эффекта зависит от скорости высвобождения катехоламинов в миокардиальной и мозговой ткани. За счет угнетения вазоконстрикторных рефлексов в артериальных сосудах уменьшается выраженность болевого приступа при ишемическом поражении сердечной мышцы.

Антиангинальная активность вазодилататора обусловлена улучшением энергетики миокарда и ускорением обмена электролитов в гладкомышечных волокнах. Также Нитроглицерин влияет на системную гемодинамику, что впоследствии приводит к увеличению ретроградного кровотока. В связи с расширением крупных вен уменьшает приток венозной крови к сердцу, за счет чего снижается преднагрузка на миокард.

Как это происходит

На поверхности эндотелиальных клеток (клетки, которые выстилают кровеносный сосуд изнутри) образуются рецепторы к ФР. В норме в клетках взрослого организма их нет. Возникают они только при определенных условиях, в нашем случае под действием опухоли. Как только ФР свяжется с рецептором, запускается каскад биохимических реакций, и начинают синтезироваться особые ферменты — металлопротеазы. Они расщепляют внеклеточное вещество, которое окружает эндотелиальные клетки и образует в нем «дырки». Через них эндотелиальные клетки выходят за пределы сосуда и мигрируют к опухоли. При этом, металлопротеазы как бы расчищают для них дорогу, облегчая миграцию. Когда формирование сосуда закончится, в дело вступают факторы, угнетающие ангиогенез — ингибиторы ангиогенеза.

Весь процесс образования капилляра можно представить следующим образом:

1. Разрушение стенки кровеносного сосуда под действием металлопротеаз, синтезируемых опухолью.
2. Выход эндотелиальных клеток из сосудов и их миграция по направлению к опухоли.
3. Пролиферация (размножение) эндотелиальных клеток по мере продвижения в строме.
4. Образование новых капиллярных трубок.
5. Образование анастамозов между трубками и формирование новой капиллярной сети.
6. Угнетение процесса ангиогенеза под действием антиангиогенных факторов.

Особые указания

Кардиологи не рекомендуют использовать антиангинальный препарат во время острого приступа стенокардии, что обусловлено достаточно медленным развитием вазодилатирующего эффекта. Чтобы предотвратить ухудшение самочувствия во время сна, следует использовать пролонгированные формы препарата.

Больным после 65 лет с умеренным нарушением функций почек или печени уменьшают дневную дозу молсидомина до 6-7 мг. При изменении гемодинамических показателей крови следует прекратить терапию до восстановления функций костного мозга.

При геморрагическом инсульте, внутричерепной гипертензии и нарушении кровообращения в мозге терапию проводят в стационарных условиях. Связано это с антиагрегантным действием препарата и повышением риска внутренних кровотечений.

Побочные эффекты

При использовании антиангинального препарата нежелательные реакции возникают нечасто. Патологическая симптоматика проявляется в случае превышения назначенной врачом дозы молсидомина, а также при гиперчувствительности к активным или неактивным компонентам. Нарушения могут возникать со стороны кожных покровов, сердца и сосудов, иммунной, пищеварительной и нервной систем:

• головные боли;
• мышечная слабость;
• снижение аппетита;
• жидкий стул;
• снижение АД;
• гиперемия лица;
• тромбоцитопения;
• бронхоспазмы;
• тахикардия;
• крапивная лихорадка;
• замедление психомоторных реакций;
• анафилактический шок;
• кожный зуд.

Антиангиогенные препараты

Эффект антиангиогенных препаратов основан на блокировании действия факторов роста кровеносных сосудов. Тем самым процесс образования новых капилляров замедляется, опухоль не получает достаточного количества питательных веществ и соответственно не может наращивать свою массу. С этой целью используется большое количество препаратов.

• Бевацизумаб — гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно связываются с биологически активной формой VEGF и блокируют его действие. Антиангиогенную терапию бевацизумабом применяют для лечения метастатических форм колоректального рака (вместе с химиотерапией), рака груди, немелкоклеточного рака легких, почечно-клеточного рака и глиобластомы.
• Афлиберцепт. Он действует как ловушка для VEGF. При соединении, он образует более прочные связи, и мешает VEGF соединяться с внеклеточным рецептором. Благодаря этому, блокируется передача внутриклеточных сигналов, запускающих процессы образования новых сосудов. Доказал свою эффективность при метастатическом колоректальном раке.
• Рамуцирумаб — блокирует рецепторы второго типа эндотелиального фактора роста и, соответственно, мешает его связыванию с VEGF. В результате становится невозможным синтез митогенактивируемых протеинкиназ, нейтрализуется размножение клеток эндотелия. Антиангиогенную терапию рамуцирумабом применяют при аденокарциномах желудка (совместно с паклитакселом или в монорежиме), немелкоклеточном раке легких и метастатическом колоректальном раке.
• Акситиниб — блокирует тирозин-киназные рецепторы эндотелиального фактора роста VEGFR, PDGFR, KIT. Применяется в рамках терапии второй линии при лечении больных распространенным раком почки.
• Вандетаниб. Подавляет активность рецептора VEGF, тем самым угнетая размножение, пролиферацию эндотелиоцитов, подавляет образование новых кровеносных сосудов, проницаемость опухолевых сосудов и уменьшает плотность сосудистой сетки. Применяется при распространенных формах медуллярного рака щитовидной железы.
• Ниндетаниб. Блокирует ангиокиназу, рецепторы VEGF 1-3 типа, рецепторы к тромбоцитарному фактору роста и фактору роста фибробластов. Применяется при рецидивирующих формах немелкоклеточного рака легкого.
• Пазопаниб. Блокирует рецепторы VEGF 1-3 типа, рецепторы к тромбоцитарному фактору роста и фактору роста фибробластов, рецепторы к фактору роста стволовых клеток. Антиангиогенная терапия пазопанибом используется при раке почки и лечении сарком мягких тканей.
• Регорафениб. Оказывает комплексное противоопухолевое действие, влияя не только на факторы роста кровеносных сосудов, но и на процессы канцерогенеза, метастазирования и на опухолевое микроокружение. Применяется при колоректальном раке, ГИСО и раке печени.
• Сорафениб — блокирует тирозин-киназные рецепторы эндотелиального фактора роста VEGFR 2,3, PDGFR, FGFR. В настоящее время применяется для лечения диссеминированного рака почки, который уже не чувствителен к стандартной терапии. Увеличивает время до прогрессирования заболевания и общую выживаемость пациентов. Также может применяться для лечения немелкоклеточного рака легких, меланомы, рака печени и предстательной железы, рака яичников и др.
• Сунитиниб. Блокирует рецепторы тромбоцитарного фактора роста, факторов роста эндотелия и стволовых клеток и колониестимулирующего фактора. Антиангиогенная терапия сунитинибом используется при ГИСО (гастроинтестинальлных стромальных опухолях).

Новые неинвазивные диагностические опции

Одним из основных направлений развития современной кардиологии является поиск минимально инвазивных методов прямой или косвенной оценки стабильности атеросклеротических бляшек, что позволит более точно предсказывать риск развития острого коронарного синдрома (ОКС). Их практическое применение представляется особенно важным при ведении пациентов со средним риском, выбор оптимального лечения которых часто затруднен. Сегодня на Западе с этой целью наиболее широко используется такой интегральный показатель масштаба поражения коронарного русла, как кальциевый индекс, который рассчитывается при проведении мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) .

Другим подходом, который также может быть реализован при проведении МСКТ, служит оценка распределения плотности контраста в коронарном русле, что позволяет определять участки коронарных артерий с низким напряжением сдвига, где ожидаемо могут формироваться нестабильные атеромы .

Сегодня появляется все больше экспериментальных неинвазивных методик, призванных фокусно определять состояние атеросклеротических бляшек.

К ним относятся следующие методы диагностики:

• МР-визуализация с применением внутрисосудистых катушек и новых контрастов (например, ультрамалых частиц оксида железа, которые накапливаются макрофагами);

• совмещенные технологии МСКТ/МРТ (магнитно-резонансная томография), ПЭТ/КТ (позитронно-эмиссионная томография/компьютерная томография), КТ/сцинтиграфия;

• молекулярная лучевая диагностика (например, сцинтиграфия с 99Tc-аннексином 5, 99Tc-IL-2, с меченными тромбоцитами и липопротеидами низкой плотности).

Среди перспективных биохимических маркеров нестабильности атеросклеротических бляшек можно обозначить липопротеин-ассоциированную фосфолипазу А2, матриксную металлопротеиназу 9, растворимый лиганд CD40, неоптерин, а также широко доступный для практического определения высокочувствительный С-реактивный белок .

Сложности при стратификации риска как фактор, затрудняющий выбор терапии

Хорошо известно, что степень интенсивности превентивной медикаментозной терапии пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) должна напрямую определяться уровнем сердечно-сосудистого риска. К сожалению, несмотря на множество разработанных для этой цели шкал, оценка риска для больных ИБС без острого инфаркта миокарда (ОИМ) в анамнезе сегодня сильно затруднена. В большинстве случаев существующие шкалы занижают степень риска для пациентов группы высокого риска и завышают – в группе низкого риска .

Наиболее значимой практической сложностью здесь представляется невозможность получения реальной информации о степени стабильности атеросклеротических бляшек в коронарных сосудах пациента с ИБС, обладающей первостепенной прогностической ценностью. По всей видимости, крупные, но имеющие плотную фиброзную покрышку атеросклеротические бляшки разрываются реже, но при этом обусловливают выраженную клиническую симптоматику (в частности, ангинозные боли). В то же время при их разрыве и высвобождении внутрь сосуда огромного количества прокоагулянтного тканевого фактора вероятно развитие тромботической окклюзии крупного сосуда, клиническим эквивалентом которого служит обширный инфаркт миокарда с формированием зубца Q .

Небольшие бляшки реже приводят к значимому снижению коронарного кровотока, что определяет более редкие и менее интенсивные приступы ангинозной боли. Но при этом бляшки небольшого размера могут быть значительно менее стабильными, эрозии или разрывы их тонкой фиброзной покрышки могут приводить к развитию ОИМ, как правило, без формирования зубца Q (рис. 1). В качестве наглядного примера можно привести истории болезни пациентов с плохо компенсируемым сахарным диабетом 2 типа, в анамнезе часто имеющих несколько мелкоочаговых инфарктов и эпизодов нестабильной стенокардии.

По новым данным, при нестабильной стенокардии внутри коронарных артерий возможно формирование своеобразного динамического равновесия, при котором в течение достаточно длительного времени на поверхности интимы происходят небольшие надрывы или образуются эрозии интимы, но формирования тромба удается избежать за счет активации антитромботической системы. Использование методов прямой визуализации структуры атером in vivo, таких как оптическая когерентная томография/спектроскопия, позволяет выявить такие бляшки .

В рамках данной концепции несложно объяснить результаты исследования COURAGE (Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive Drug Evaluation), в котором стентирование коронарных артерий не приводило к улучшению прогноза, но значительно улучшало клиническую симптоматику. По всей вероятности, несмотря на то что ангинозные боли у данных пациентов были связаны с крупными, с успехом стентированными бляшками, прогноз в данном случае определялся мелкими нестабильными бляшками, стентирования которых, по понятным причинам, не выполнялось.

Сегодня оценка степени стабильности атеросклеротических бляшек и вмешательства, направленные на их стабилизацию, в т. ч. через “упрочнение” фиброзной покрышки, становятся новой парадигмой превентивной кардиологии. По сути, все традиционные шкалы, разработанные для больных ИБС, решают задачу оценки риска посредством анализа факторов, опосредованно характеризующих именно стабильность атером.

Личный опыт

Вероятно, у каждого врача есть собственный фармакотерапевтический справочник, отражающий его личный клинический опыт применения препаратов, пристрастия и негативное отношение. Успех применения лекарства у одного-трех-десяти первых пациентов обеспечивает пристрастие к нему врача на многие годы, а литературные данные укрепляют мнение о его эффективности. Привожу список некоторых современных бета-блокаторов, на которые у меня есть свой опыт клинического применения.

Пропранолол

Первый из бета-блокаторов, который я стал применять в своей практике. Кажется, в середине 70‑х годов прошлого века пропранолол был чуть ли не единственным бета-блокатором в мире и уж точно — единственным в СССР. Препарат до сих пор относится к наиболее часто назначаемым среди бета-блокаторов, имеет больше показаний к применению по сравнению с другими бета-блокаторами. Однако, применение его в настоящее время я не могу считать оправданным, т. к. другие бета-блокаторы имеют гораздо менее выраженные побочные ­эффекты.

Пропранолол можно рекомендовать в комплексной терапии ишемической болезни сердца, он также эффективен для снижения артериального давления при гипертонической болезни. При назначении пропранолола существует риск развития ортостатического коллапса

Пропранолол с осторожностью назначают при сердечной недостаточности, при фракции выброса менее 35 % препарат ­противопоказан.

По моим наблюдениям, пропранолол эффективен при лечении пролапса митрального клапана: дозировки 20–40 мг в сутки достаточно, чтобы пролабирование створок (обычно передней) исчезло или существенно уменьшилось с третьей-четвертой степени до первой или ­нулевой.

Бисопролол

Кардиопротективный эффект бета-блокаторов достигается при дозировке, которая обеспечивает ЧСС 50-60 в минуту.

Высокоселективный бета₁‑блокатор, в отношении которого было доказано снижение смертности от инфаркта миокарда на 32 %. Доза 10 мг бисопролола эквивалентна 100 мг атенолола, препарат назначается в суточной дозировке от 5 до 20 мг. Бисопролол уверенно можно назначать при сочетании гипертонической болезни (снижает артериальную гипертензию), ишемической болезни сердца (уменьшает потребность миокарда в кислороде, уменьшает частоту приступов стенокардии) и сердечной недостаточности (уменьшает ­постнагрузку).

Метопролол

Препарат относится к бета₁‑кардиоселективным бета-блокаторам. У пациентов с ХОБЛ метопролол в дозе до 150 мг/сутки вызывает менее выраженный бронхоспазм по сравнению с эквивалентными дозами неселективных бета-блокаторов. Бронхоспазм при приеме метопролола эффективно купируется бета2‑адреномиметиками.

Метопролол эффективно снижает частоту желудочковых тахикардий при остром инфаркте миокарда и обладает выраженным кардиопротекторным действием, снижая уровень смертности кардиологических больных в рандомизированных исследованиях на 36 %.

В настоящее время бета-адреноблокаторы следует рассматривать как препараты первой линии при лечении ишемической болезни сердца, гипертонической болезни, сердечной недостаточности. Прекрасная сочетаемость бета-блокаторов с мочегонными, блокаторами кальциевых канальцев, ингибиторами АПФ, несомненно, является дополнительным аргументом при их ­назначении.

Механизм действия бета-адреноблокаторов

Механизм действия препаратов этой группы обусловлен их способностью блокировать бета-адренорецепторы сердечной мышцы и других тканей, вызывая ряд эффектов, являющихся составляющими механизма гипотензивного действия этих препаратов.

• Снижение сердечного выброса, частоты и силы сердечных сокращений, в результате чего уменьшается потребность миокарда в кислороде, увеличивается количество коллатералей и перераспределяется миокардиальный кровоток.
• Урежение сердечных сокращений. В связи с этим диастолы оптимизируют суммарный коронарный кровоток и поддерживают метаболизм поврежденного миокарда. Бета-адреноблокаторы, «защищая» миокард, способны уменьшать зону инфарктцирования и частоту осложнений инфаркта миокарда.
• Уменьшение общего периферического сопротивления путем снижения выработки ренина клетками юкстагломерулярного аппарата.
• Снижение высвобождения норадреналина из постганглионарных симпатических нервных волокон.
• Повышение выработки сосудорасширяющих факторов (простациклина, простагландина е2, оксид азота (II)).
• Снижение обратного всасывания ионов натрия в почках и чувствительности барорецепторов дуги аорты и каротидного (сонного) синуса.
• Мембраностабилизирующее действие – уменьшение проницаемости мембран для ионов натрия и калия.

Наряду с гипотензивным бета-блокаторы обладают следующими действиями.

• Антиаритмическая активность, которая обусловлена угнетением ими действия катехоламинов, замедлением синусового ритма и снижением скорости проведения импульсов в предсердно-желудочковой перегородке.
• Антиангинальная активность – конкурентное блокирование бета-1 адренергических рецепторов миокарда и сосудов, что приводит к снижению частоты сердечных сокращений, сократительной способности миокарда, артериального давления, а также к увеличению продолжительности диастолы, улучшению коронарного кровотока. В целом – к снижению потребности сердечной мышцы в кислороде, как результат повышается толерантность к физическим нагрузкам, сокращаются периоды ишемии, снижается частота ангинозных приступов у больных со стенокардией напряжения и постинфакрктной стенокардии.
• Антиагрегантная способность – замедляют агрегацию тромбоцитов и стимулируют синтез простациклина в эндотелии сосудистой стенки, уменьшают вязкость крови.
• Антиоксидантная активность, которая проявляется ингибированием свободных жирных кислот из жировой ткани, вызванными катехоламинами. Уменьшается потребность в кислороде для дальнейшего метаболизма.
• Уменьшение венозного притока крови к сердцу и объема циркулирующей плазмы.
• Снижают секрецию инсулина путем угнетения гликогенолиза в печени.
• Оказывают седативное действие и увеличивают сократительную способность матки в период беременности.

Эффекты стимуляции бета-адренорецепторов

Из таблицы становится понятно, что бета-1 адренорецепторы находятся преимущественно в сердце, печени и скелетных мышцах. Катехоламины, влияя на бета-1 адренорецепторы, оказывают стимулирующий эффект, в результате чего увеличиваются частота и сила сердечных сокращений.

Дозировочный режим

Таблетки и капсулы Нитроглицерина предназначены для сублингвального применения. Дозировочный режим зависит от формы препарата и выраженности кардиологических осложнений:

• таблетки — по ½ штуке не более 10 раз в сутки;
• капсулы — по 1 штуке не более 6 раз в сутки.

Концентрат предназначен для инфузионного введения в вену со скоростью 50-50 мкг/мин. Предварительно содержимое ампулы смешивают 200 мл изотонического раствора хлористого натрия. При парентеральном введении Нитроглицерина у пациентов развивается гемодинамический эффект, поэтому эту форму препарата используют исключительно в условиях стационара.

Частота использования вазодилатирующего средства определяется типом сердечно-сосудистого заболевания и самочувствием больного. После купирования приступов стенокардии рекомендуется перейти на прием препаратов пролонгированного антиангинального действия.

Фармакотерапевтические свойства

Таблетки Сиднофарм относятся к симптоматическим кардиологическим средствам сосудорасширяющего, антиагрегантного и обезболивающего действия. Молсидомин является донатором монооксида азота, который высвобождается из лекарства в процессе метаболизации. Нитрозил-радикал стимулирует гуанилатциклазу, увеличение концентрации которой приводит к снижению тонуса гладкомышечных волокон в стенках сосудов.

Согласно практическим данным, Сиднофарм способствует расслаблению капилляров преимущественно венозного русла. Благодаря снижению давления венозного кровотока уменьшается преднагрузка на сердечную мышцу и, соответственно, ее потребность в кислороде. За счет этого нормализуется кровообращение в коллатералях и снижается вероятность приступов стенокардии.

Заключение

Современная кардиология обладает широким арсеналом антиангинальных препаратов, рациональное использование которых позволяет добиваться от большинства пациентов с ИБС удовлетворительного контроля стенокардии. В настоящее время парадигма лечения пациентов с хронической ИБС все больше сдвигается от симптоматического лечения к терапии, направленной на улучшение прогноза. В связи с этим практика наращивания дозировок и количества антиангинальных препаратов в схеме лечения пациентов со стабильной стенокардией с целью отсрочить проведение коронарографии с последующей реваскуляризацией является неприемлемой. Несмотря на высокую клиническую эффективность, сфера применения схем терапии, включающих более двух антиангинальных средств, в настоящее время применяется лишь пациентами, которым не может быть проведена реваскуляризация миокарда.