Пенициллин

Александр Флеминг

Именно он «открыл» чудодейственный пенициллин повторно, спустя полвека после работ В.Манассеина и А.Полотебнова. Несколько фактов из биографии А.Флеминга.

Александр Флеминг, родился 6 августа 1881 года, шотландский бактериолог, был членом Королевского колледжа хирургов. После вступления Британии в первую мировую войну Флеминг служил капитаном в медицинском корпусе Королевской армии, участвовал в военных действиях во Франции.

Одним из первых открытий Флеминга стало заключение о том, что карболовая кислота (фенол), широко применявшаяся для обработки открытых ран, убивает лейкоциты, создающие в организме защитный барьер, что способствует в итоге выживанию бактерий в тканях.

В 1922 году после ряда неудачных попыток выделить возбудителя простудных заболеваний Флеминг открыл (чисто случайно!) лизоцим — фермент, убивающий некоторые бактерии и не причиняющий вреда здоровым тканям. Название открытого фермента было придумано профессором Райтом.

Увы, о широком применении лизоцима не могло идти и речи: перспективы медицинского использования лизоцима оказались довольно ограниченными. Впрочем, это подтолкнуло Флеминга к поиску других антибактериальных препаратов.

Так в 1928 году, благодаря очередной счастливой случайности и наблюдательности учёного, был открыт пенициллин.

Встреча в коридоре

В начале была случайная встреча в коридоре. Флори заведовал кафедрой патологии в Оксфордском университете. Сотрудник Флори биохимик Эрнст Борис Чейн под новый 1939 год столкнулся в коридоре с микробиологами, которые несли к себе в лабораторию плесень. Оказалось, это образец организма Penicilliumnotatum, который вырабатывает пенициллин. В 1928 году именитый врач Александр Флеминг из лондонской больницы Сент-Мери заметил, что плесень пеницилл выделяет яд, который убивает стафилококки и стрептококки, но не трогает гемофильную палочку. Флеминг назвал это избирательное оружие плесени пенициллином. Применялся он в лабораториях для изоляции гемофильной палочки до тех пор, пока Чейн не решил выделить его в чистом виде. Эта задача увлекла биохимика своей сложностью: капризный пенициллин нужно экстрагировать в холоде и отгонять под вакуумом, следя за кислотностью среды. Здесь требуется аппаратура, на которую университет не давал денег, отговариваясь срочным ремонтом центрального отопления.

Когда в 1939 году началась война, Флори написал заявки на гранты своему правительству и в Рокфеллеровский фонд в Нью-Йорке. В заявках он немного сблефовал, на основании одной интуиции утверждая, будто пенициллин не ядовит и у него есть клинические перспективы. Правительство дало 25 фунтов, а Рокфеллер — 1670 фунтов только на зарплаты в течение 5 лет, 600 фунтов на дополнительного биохимика, 500 на химикаты и ещё 1000 на опыты с самим пенициллином. Едва Чейн в марте 40-го выделил первые миллиграммы пенициллина, его тут же вкололи мышам и вздохнули с облегчением: антибиотик действительно оказался не токсичен.

Описание пенициллинов

Если в середине ХХ века пенициллином было названо лекарственное вещество, выделенное из зеленой плесени Penicillium notatum, то на этом наука не остановилась. На сегодняшний день пенициллины — это целая группа бета-лактамных антибиотиков, в продуцировании которых задействовано широкое разнообразие плесеней одноименного рода, а также некоторых полусинтетических средств. Получаемое лекарственное вещество активно в отношении большинства грамположительных и некоторых грамотрицательных микроорганизмов. К бета-лактамным антибиотикам, кроме пенициллинов, впоследствии отнесли цефалоспорины, карбапенемы и монобактамы. Это самая многочисленная из применяемых в клинической практике группа противомикробных средств, объединенная по причине наличия в структуре молекул веществ четырехчленного бета-лактамного кольца.

В классификации антибиотиков пенициллины занимают следующие позиции:

• по механизму воздействия — ингибиторы синтеза клеточной стенки микроорганизма;
• по химическому строению — бета-лактамы;
• по типу воздействия на микробную клетку — бактерицидные;
• по спектру противомикробного действия — активны против грамположительных и грамотрицательных кокков (стафилококки, стрептококки, менингококки, гонококки), некоторых грамположительных микробов (коринебактерии, клостридии) и спирохет; полусинтетические пенициллины относятся к препаратам широкого спектра действия.

Между собой пенициллины классифицируют следующим образом:

• естественные пенициллины — активны против грамположительных бактерий и кокков
  • бензилпенициллины,
  • бициллины,
  • феноксиметилпенициллин;
• изоксазолпенициллины — активны в основном против стафилококков
  • оксациллин применяют против пенициллиназообразующих стафилококков, устойчивых к естественным пенициллинам и резистентных к другим антибиотикам
  • клоксациллин,
  • флуклоксациллин;
• амидинопенициллины — активны против грамотрицательных энтеробактерий
  • амдиноциллин,
  • пивамдиноциллин,
  • бакамдиноциллин,
  • ацидоциллин;
• аминопенициллины — оцениваются как широкого спектра действия
  • ампициллин,
  • амоксициллин,
  • талампициллин,
  • бакампициллин,
  • пивампициллин;
• карбоксипенициллины — активны против синегнойной палочки и индолположительных видов протея
  • карбенициллин,
  • карфециллин,
  • кариндациллин,
  • тикарциллин;
• уреидопенициллины — еще более активны против синегнойной палочки, также их используют против Klebsiella spp
  • азлоциллин,
  • мезлоциллин,
  • пиперациллин.

Примечания

1. ↑ М. Д. Машковский. Лекарственные средства. В двух частях. — 12-е изд., перераб. и доп. — М.: Медицина, 1993. — Т. II. — С. 245—251. — 688 с ил. с. — (Пособие для врачей). — 75 000 экз. — ISBN 5-225-02735-0.
2. .
3. .
4. . Time. — «It was a discovery that would change the course of history. The active ingredient in that mold, which Fleming named penicillin, turned out to be an infection-fighting agent of enormous potency. When it was finally recognized for what it is—the most efficacious life-saving drug in the world—penicillin would alter forever the treatment of bacterial infections.».
5. Haven, Kendall F. Marvels of Science : 50 Fascinating 5-Minute Reads (англ.). — Littleton, CO: Libraries Unlimited, 1994. — P. 182. — ISBN 1-56308-159-8.
6. ↑ . tcmkio.ru. Дата обращения: 17 декабря 2020.
7. Мадхаван Г. Думай как инженер. — М.: Манн, Иванов и Фербер, 2016. См. главу 4.
8. ↑
9. ↑
10. Baldwin, J. E., Byford, M. F., Clifton, I., Hajdu, J., Hensgens, C., Roach, P., Schofield, C. J. Proteins of the Penicillin Biosynthesis Pathway (неопр.) // Curr Opin Struct Biol.. — 1997. — № 7. — С. 857—864.
11. ↑
12. Baker, W. L., Lonergan, G. T. «Chemistry of Some Fluorescamine-Amine Derivatives with Relevance to the Biosynthesis of Benzylpenicillin by Fermentation». J Chem Technol Biot. 2002, 77, pp1283-1288.
13. ↑ E. J. Corey; John D. Roberts. . The National Academy Press. Дата обращения: 28 января 2013.

Фармакологическое действие

Бензилпенициллин — антибиотик группы биосинтетических пенициллинов. Оказывает бактерицидное действие за счёт ферментативного ингибирования синтеза клеточной стенки микроорганизмов.

Активен в отношении:

• грамположительных бактерий: Staphylococcus spp., Streptococcus spp. (в том числе Streptococcus pneumoniae), Corynebacterium diphtheriae, Bacillus anthracis;
• грамотрицательных бактерий:
• Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis;
• анаэробных спорообразующих палочек;
• Actinomyces spp., Spirochaetaceae.

К действию бензилпенициллина устойчивы штаммы Staphylococcus spp., продуцирующие пенициллиназу. Разрушается в кислой среде.

Новокаиновая соль бензилпенициллина по сравнению с калиевой и натриевой солями характеризуется большей продолжительностью действия благодаря низкой растворимости и образованию депо в месте инъекции.

Лечебные свойства

В инструкции по применению написано, что он активен в отношении многих микроорганизмов. В частности, этим препаратом длительное время лечили инфекции, которые были вызваны стрептококками, пневмококками, гонококками — возбудителями многих заболеваний. Но сегодня, на фоне появления новых препаратов, лечение пенициллином назначается редко и только в незапущенных случаях заболевания.

Этот антибиотик совершенно неэффективен против возбудителей чумы, туляремии, холеры. И, конечно, он совершенно никак не действует на грибы, вирусы и простейших. Здесь при лечении требуются лекарства совершенно иных групп.

Наиболее эффективно введение препарата внутримышечно, в виде уколов. При таком способе применения он быстро всасывается в кровь и уже через 30 минут достигает необходимой концентрации в крови, мышцах, полостях суставов. А вот в таблетках действие начинается не так быстро. Поэтому, если лечебный эффект от принятия лекарства нужен как можно скорее, то применяют именно внутримышечное введение.

Первые успехи пенициллина

Дальше были успехи. 14-летний мальчик, повредивший ногу; 6-месячный младенец с уретритом — первый больной, принимавший пенициллин перорально. Наконец, сам Флори, заразившись стрептококком, полоскал горло пенициллином. Как он сказал, «на вкус отвратительно, но работает». Было необходимо расширять производство, но вне кафедры Флори не мог гарантировать, что технология не попадёт к противнику. Правительство отказалось обеспечивать безопасность, и стало ясно, что пора перебираться в США — отчитаться за грант и организовать выпуск пенициллина в промышленных масштабах. Учёные хотели было запатентовать пенициллин, но правительство отказало им и в этом: «Люди заплатили за исследование, и они должны воспользоваться его плодами». Флори согласился — не до роялти, когда война. Чейн сказал, что это идиотизм, и герои рассорились. При первой же возможности биохимик покинул команду.

Если в Англии продукты давали по карточкам, и найти питательную среду для плесени было проблемой, то в Америке имелась идеальная дармовая питательная среда — «кукурузный ликёр», то есть барда, оставшаяся после экстракции кукурузного крахмала. Миллионы тонн этого «ликёра» просто выливали как отходы, не зная, что с ними делать. Как только на барде стали выращивать плесень, американская правительственная комиссия предложила компаниям «большой фармы» выпускать пенициллин. Компании согласились только с условием, что правительство за счёт бюджета построит и подарит им заводы. Одновременно на бюджетные деньги развивали технологию, да так, что в 1944 году пенициллин стоил уже в 1000 раз дешевле, чем в 1943-м.

Противопоказания к применению пенициллина

Хоть изобретение антибиотиков и стало революционным прорывом в медицине, но использование этих лекарственных средств непременно связано с побочными действиями. Применение пенициллина, конечно же, не исключение.

Прежде всего, пенициллин представляет опасность для лиц, обладающих высокой чувствительностью к нему. Обычно чувствительность к пенициллину сопряжена с высокой восприимчивостью к сульфаниламидам и тому подобным антибиотикам. Сенсибилизация к лекарственному веществу может проявиться и при беременности, несмотря на то, что пенициллин — один из немногих допустимых в период беременности антибиотиков.

Противопоказания к применению пенициллина это еще и бронхиальная астма, и крапивница, и сенная лихорадка, и множество аллергических реакций.

Настоятельно не рекомендуется в период применения пенициллина вдаваться к употреблению спиртных напитков.

• Обычно аллергические проявления побочки от пенициллина возникают у лиц, страдающих аллергиями. Чаще всего это кожные проявления — эритема, крапивница, уртикароподобные сыпи, а также макулёзные, везикулёзные и пустулёзные высыпания, и даже представляющий угрозу для жизни эксфолиативный дерматит.
• В работе органов дыхания побочное действие от применения пенициллина может проявиться ринитом, ларингофарингитом и фарингитом, бронхиальной астмой и астматическим бронхитом.
• На функционировании желудочно-кишечного тракта пенициллин может отразиться тошнотой и рвотой, стоматитом и поносом. Также во время лечения пенициллином, как и любыми другими антибиотиками, может развиться дисбактериоз, ведь пенициллин одинаково воздействует что на патогенные, что на полезные бактерии.

Серьёзными осложнениями в процессе применения препаратов пенициллина может быть анафилактический шок и нарушение функции печени.

При назначении пенициллинов медику следует взвесить потенциальный риск и ожидаемую пользу, принять во внимание все анамнестические данные о применении пенициллина и реакциях на него. И, конечно же, применение пенициллинов не должно происходить в рамках самолечения

Медицина до пенициллина

Как ни печально, до 20 века многие болезни были неизлечимы, а лечение других требовало недюжинных способностей как врача, так и пациента, и изрядной доли везения. Впрочем, медики, всерьёз озабоченные проблемами выживаемости своих пациентов, искали решения, которые позволили бы успешно бороться с заболеваниями.

Когда стало известно, что причиной многих заболеваний, а также послеоперационных осложнений (главным образом в военных полевых госпиталях) являются микроорганизмы — бактерии и микробы, начались поиски способов по из обезвреживанию.

Довольно быстро пришли к выводу, что бороться с болезнетворными бактериями можно с помощью других микроорганизмов, враждебным к болезнетворным. Эта идея возникла еще в 19 веке. Так, например, знаменитый французский микробиолог, Луи Пастер открыл, что бациллы сибирской язвы погибают под действием некоторых других микробов. Но на поиски наиболее действенных способов решения имеющейся задачи требовалось невероятное количество времени, терпения и труда.

Или вмешательства Его Величества Случая, без которого, кажется, не было сделано ни одно по-настоящему великое открытие. С пенициллином вышло именно так: случай и блестящая догадка.

Великое открытие пенициллина

Открытие пенициллина, буквально перевернувшее медицинскую науку, было сделано абсолютно случайно. Как вспоминает сам Флеминг об этом дне, «проснувшись утром, я не планировал никакой революции в медицине». Рассмотрим подробнее, как произошло это открытие, и как Флеминг пришёл к нему.

Краткая биография Александра Флеминга

Чтобы понять, почему именно Флеминг, а не кто-то иной, стал первооткрывателем антибиотиков, немного углубимся в его биографию. Родился будущий «отец пенициллина» в шотландской глубинке, в семье фермера. Окончил обычную сельскую школу, после чего поступает в Климарнокскую академию в Шотландии. Проучившись здесь пару лет, он переезжает в Лондон. Здесь он поступает в Политехнический институт, одновременно работая мелким клерком в одной из частных контор.

Существенное влияние на выбор профессии юным шотландцем оказал его старший брат, врач-офтальмолог. Решив идти по его стопам, Александр переводится в медицинскую школу при Королевском госпитале Святой Марии. Здесь он вошёл в научную группу, возглавляемую профессором Райтом, создателем вакцины против тифа.

По завершении обучения, во время Первой мировой, Флеминг попадает на военную службу. Всю войну он провёл на передовой, в полевом госпитале английского экспедиционного корпуса во Франции. После демобилизации Александр возвращается в свою альма-матер, где ему и суждено было совершить своё грандиозное открытие.

Открытое окно и гнилая дыня

Историческая справедливость требует сказать, что Флеминг не был первооткрывателем целебных свойств плесени в полном смысле этого слова. Из древних рукописей известно, что ещё в Египте к ранам прикладывались кусочки размоченных заплесневевших лепёшек. В начале 1920-х лечебные свойства плесени были описаны другим британским медиком, Андре Грация. Правда, он ошибочно полагал, что плесень не воздействует напрямую на патогенный микроорганизм, а лишь стимулирует естественный иммунитет человека.

Уже во времена Первой мировой Флеминг поставил целью найти эффективный способ защиты раненых от вторичных заражений. Внесённые в рану вместе с грязью инфекции, часто становились причиной от 40 до 60% всех смертельных случаев в госпиталях. Имевшиеся в те годы в арсенале врачей антисептики были малоэффективны в борьбе с микробами, уже попавшими внутрь организма.

В качестве основы для исследований, Флеминг использовал носовую слизь, выделяющуюся из носа человека при насморке. Он полагал, что это один из защитных механизмов организма. В слизи, по предположению учёного, имеется природное вещество, убивающее бактерии, и препятствующее проникновению микробов извне через нос. Это гипотетическое вещество он назвал лизоцимом.

В один из тёплых сентябрьских дней Александр работал с препаратами, приготовленными из носовой слизи у открытого окна. В частности, он изучал развитие внутри неё стафилококков, но без особого успеха. Придя на следующий день, Флеминг вдруг увидел, что колонии стафилококков в некоторых местах были уничтожены. Но отнюдь не предполагаемым лизоцимом, а… обычным плесневым грибком. В тех местах, куда попали споры плесени, кокковые бактерии были уничтожены, и на приборном стекле образовались прозрачные «окна».

По предположению исследователя, грибок был занесён в питательный раствор через открытое окно.  Другое предположение – споры попали на приборное стекло со сквозняком от корок гнилой дыни, лежащей со вчерашнего дня в мусорном ведре в углу лаборатории. Как бы то ни было, эта случайность стала началом революционного переворота в медицинской науке. Флеминг интуитивно это чувствует, и бросает исследования носовой слизи, переключившись на плесневый грибок.

Бежать некуда

Последствия нарастающей девальвации антибиотиков угрожающие. Мало того, что стоимость лечения увеличивается в 10-50 раз, оказываются беззащитными самые тяжёлые пациенты — в реанимации и хирургии. Как следствие — под угрозой достижения высоких технологий: трансплантация костного мозга, печени, почки, сердца, имплантация суставов. Все они осуществляются «под прикрытием» антибиотиков. Настоящий бич современной медицины — устойчивые внутрибольничные инфекции, которые ничем нельзя уничтожить. Возрастает смертность от пневмонии. Становится неизлечимой гонорея.

Врачи бьют тревогу с начала 2000-х годов. В последние 10-15 лет устойчивые к антибиотикам микробы стали находить везде — в больницах, организме здоровых людей, почве и воде во всех регионах мира. Причём распространяются они мгновенно. Риск подцепить опасные микробы есть у любого человека при туристических поездках в некоторые страны мира, особенно тревожны в этом смысле Индия, Юго-Восточная Азия, Греция, Турция, Италия.

Чем опасно содержание антибиотиков в продуктах питания?
Подробнее

Даже сами медики не всегда правильно используют это лекарство. До сих пор практикуется назначение антибиотиков при вирусных респираторных инфекциях, когда они бесполезны. Усугубляет проблему свободная продажа.

Нельзя:

Пить антибиотики самостоятельно и требовать назначения от врача;
Нарушать схему лечения (дозу, кратность, длительность);
Использовать антибактериальные средства в быту (мыло, салфетки).

Нам всем нужно понять: это проблема общечеловеческая. Невозможно обезопасить себя, отказавшись от кур, салфеток и лечения антибиотиками лёгких болезней. Устойчивый микроб, который распространяется по воздуху и воде, может поймать каждый, и тогда бежать некуда: нигде во всём мире лечения вам не предложат.

«Если бы было возможно совсем отказаться от антибиотиков на несколько лет, ситуация выправилась бы, — считает Ирина ДЕМКО, профессор, доктор медицинских наук, главный внештатный пульмонолог и аллерголог Красноярского края. — Но нельзя же пожертвовать жизнью людей, которые прямо сейчас нуждаются в терапии. Частичный выход состоит в том, чтобы не использовать какое-то время конкретный антибиотик. Но делать это надо сообща, всем миром». 

Важно знать:

Новых антибиотиков нет, и вряд ли они появятся в ближайшем будущем;
Мы приближаемся к эре без антибиотиков, теряем последние эффективные препараты

Ранние научные свидетельства

NB : На ранних этапах исследований пенициллина большинство видов Penicillium обычно назывались Penicillium glaucum , поэтому мы не можем определить фактические используемые штаммы. Таким образом, трудно сказать, действительно ли пенициллин препятствовал росту бактерий.

Современная история исследований пенициллина по-настоящему начинается в 1870-х годах в Соединенном Королевстве. Сэр Джон Скотт Бердон-Сандерсон , который начинал в больнице Святой Марии (1852–1858), а затем работал там лектором (1854–1862), заметил, что культуральная жидкость, покрытая плесенью, не вызывает роста бактерий . Открытие Бердон-Сандерсона побудило Джозефа Листера , английского хирурга и отца современной антисептики , в 1871 году обнаружить, что образцы мочи, загрязненные плесенью, также не допускают роста бактерий. Листер также описал антибактериальное действие на ткани человека разновидности плесени, которую он назвал Penicillium glaucum . Медсестре больницы Королевского колледжа, чьи раны не реагировали ни на один традиционный антисептик, затем дали другое лекарство, которое вылечило его, и регистратор Листера сообщил ему, что оно называется Penicillium . В 1874 году валлийский врач Уильям Робертс , который позже ввел термин « фермент », заметил, что бактериальное заражение обычно отсутствует в лабораторных культурах Penicillium glaucum . Джон Тиндалл продолжил работу Бердона-Сандерсона и продемонстрировал Королевскому обществу в 1875 году антибактериальное действие гриба Penicillium .

К этому времени было показано , что Bacillus anthracis вызывает сибирскую язву , что стало первой демонстрацией того, что конкретная бактерия вызывает конкретное заболевание. В 1877 году французские биологи Луи Пастер и Жюль Франсуа Жубер обнаружили, что культуры бацилл сибирской язвы при заражении плесенью могут быть успешно подавлены. В некоторых источниках говорится, что Пастер идентифицировал штамм как Penicillium notatum . Однако книга Поля де Крюифа 1926 года « Охотники за микробами» описывает этот инцидент как заражение другими бактериями, а не плесенью. В 1887 году Гарре обнаружил аналогичные результаты. В 1895 году Винченцо Тиберио , итальянский врач из Неаполитанского университета , опубликовал исследование о плесени, первоначально обнаруженной в колодце в Арцано ; из своих наблюдений он пришел к выводу, что эти плесени содержат растворимые вещества, обладающие антибактериальным действием.

Два года спустя Эрнест Дюшен из École du Service de Santé Militaire в Лионе независимо обнаружил целебные свойства плесени Penicillium glaucum и даже вылечил инфицированных морских свинок от брюшного тифа . Он опубликовал диссертацию в 1897 году, но Институт Пастера ее проигнорировал . Сам Дюшен использовал открытие, сделанное ранее арабскими конюхами, которые использовали формы для лечения язв на лошадях. Он не утверждал, что плесень содержит какое-либо антибактериальное вещество, а только что плесень каким-то образом защищает животных. Пенициллин, выделенный Флемингом, не лечит брюшной тиф, поэтому остается неизвестным, какое вещество могло быть причиной излечения Дюшена. Ученый из Института Пастера, костариканец Клодомиро Пикадо Твайт , аналогичным образом зафиксировал антибиотический эффект Penicillium в 1923 году.

Андре Грация и Сара Дат из Свободного университета Брюсселя , Бельгия, изучали влияние образцов плесени на бактерии. В 1924 году они обнаружили, что мертвые культуры золотистого стафилококка были заражены плесенью, стрептомицетом . После дальнейших экспериментов они показали, что экстракт плесени может убить не только S. aureus , но также Pseudomonas aeruginosa , Mycobacterium tuberculosis и Escherichia coli . Грация назвал антибактериальное средство «миколизатом» (убийца плесени). В следующем году они обнаружили еще одну плесень-убийцу, которая может подавлять бактерии сибирской язвы ( B. anthracis ). Сообщая в Comptes Rendus Des Séances de La Société de Biologie et de Ses Filiales, они идентифицировали плесень как Penicillium glaucum . Но эти результаты не привлекли особого внимания, поскольку антибактериальный агент и его медицинское значение не были полностью изучены; более того, образцы Грации были утеряны.

Беременность и лактация

Применение при беременности возможно только в том случае, когда ожидаемая польза превышает риск развития побочных действий.
При необходимости применения в период грудного вскармливания следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания (молоко пациентки сцеживается, чтобы лактация не прекратилась). Причина всего этого в том, что пенициллин хорошо проникает через молочные железы в молоко матери, и через плаценту к плоду, что способно вызвать негативные последствия для последнего — у детей пенициллин способен вызывать тяжёлые аллергические реакции даже при первом применении.